AC00102014-101
AC00102014-101 :
Etude de phase I multicentrique en ouvert sur la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique et l’efficacité préliminaire de AC0010MA, un inhibiteur d’EGFR préservant le type sauvage, chez des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec mutation de l’EGFR préalablement traitée et mutation acquise T790M.


Investigateur Principal : BARLESI Fabrice;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : ACEA
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : 3ClinicalTrials : NCT02448251
Type de traitement : Thérapies cibléesEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Dans le cadre d’études précliniques, AC0010MA a démontré une inhibition puissante des tumeurs CBNPC portant une/des mutation(s) activante(s) et T790M dans plusieurs modèles de xénogreffes chez la souris. AC0010MA sera donc testé chez des patients atteints de CBNPC dont les tumeurs portent une mutation T790M et ayant développé une résistance à un ou plusieurs inhibiteurs de l’EGFR de première génération, par ex. le géfitinib ou l’erlotinib. Le recrutement dans la partie 1 d’augmentation progressive de la dose de patients portant une mutation T790M sera grandement encouragé mais non requis. Pour ce qui est de la partie 2 d’expansion de la dose, les patients doivent faire l’objet d’une analyse génétique obligatoire visant à confirmer leur statut T790M ; seuls les patients portant une mutation T790M pourront être inclus dans la partie 2 de l’étude

Objectif principal :
- Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de AC0010MA.
- Confirmer que la dose recommandée en phase 2 (DRP2) de 300 mg 2x/j déterminée dans le cadre de l’étude de phase 1 réalisée en Chine est une dose sûre et cliniquement active chez les patients situés aux États-Unis et en Europe.


Objectifs secondaires :
- Caractériser le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse de AC0010MA
- Caractériser le profil pharmacocinétique (PK) de AC0010MA
- Evaluer la différence ethnique en termes de PK entre les patients asiatiques et non asiatiques


Critères d'inclusion :
1. Sexe masculin ou féminin, 18 ans ou plus au moment du consentement et de préférence d’origine ethnique non asiatique
2. CBNPC métastatique ou localement avancé, récurrent et non résécable confirmé par examen histologique ou cytologique.
3. Présence d’au moins une maladie mesurable par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) version 1.1.
4. Preuves documentées d’une mutation activante de l’EGFR dans le tissu tumoral déterminée par technique de séquençage ou PCR (partie 1).
5. Pour la partie 1 uniquement : les patients présentant une mutation T790M sont privilégiés mais non requis. La confirmation du statut mutationnel T790M sera déterminée dans un échantillon de tissu tumoral archivé, ou frais obtenu par biopsie si aucun tissu archivé n’est disponible. Dans le cas de la partie 2, les patients doivent présenter une mutation T790M de l’EGFR confirmée (mutation T790M acquise de l’EGFR ou mutation T790M « de novo » de l’EGFR).
6. Espérance de vie d’au moins 3 mois.
7. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.8. Fonctions hématologique et physiologique adéquates.
• Fonction hématologique
Numération absolue des neutrophiles (NAN) >= 1,5 x 109/l
Hémoglobine >= 9 g/dl
Plaquettes >= 75 × 109/l
TP/INR et TCA (pour les patients ne recevant pas d’anticoagulant à base de warfarine) <= 1,3 x LSN
• Fonction hépatique
Bilirubine totale <= 1,5 x LSN (une bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et si la bilirubine directe est < 35 %)
ASAT et ALAT <= 1,5 x LSN
Albumine >= 2,5 g/dl
• Fonction rénale
Créatinine <= 1,5 LSN ou
Clairance de la créatinine calculée >= 60 ml/min ou
Clairance de la créatinine dans le urines sur 24 heures >= 60 ml/min
• Fonction cardiaque
Systolique < 140 mmHg et diastolique < 90 mmHg
Fréquence cardiaque >= 55 bpm
8. Progression de la maladie documentée pendant la réception sur au moins 30 jours d’un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) de l’EGFR actuellement autorisé (par ex. erlotinib, géfitinib ou afatinib), avec traitement après le traitement par TKI de l’EGFR le plus récent (non requis en cas de mutation T790M « de novo » de l’EGFR).
9. Période sans traitement appropriée respectée selon le traitement anticancéreux préalable :
• Pour les TKI de l’EGFR (erlotinib, géfitinib) : au moins 3 jours
• Pour les TKI de l’EGFR irréversibles (afatinib) avec chimiothérapie : au moins 14 jours
• Pour les TKI de l’EGFR (osimertinib ou rocilétinib) : au moins 14 jours
10. Patients portant une mutation T790M et ayant reçu un traitement préalable par AZD9291 (osimertinib) ou CO1686 (rocilétinib) mais n’ayant pas toléré les effets secondaires du traitement.
11. Consentement éclairé écrit signé et daté obtenu avant toute évaluation spécifique à l’étude.


Critères d'exclusion :
1. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle liée à un traitement préalable par inhibiteur de l’EGFR.
2. Toxicité liée aux TKI de l’EGFR n’ayant PAS atteint le grade 1 ou moins.
3. Présence de métastases cérébrales actives, symptomatiques ou de grande taille et non traitées (les patients présentant des métastases cérébrales passées traitées au moins 4 semaines avant l’obtention du consentement, stables sur le plan clinique et radiographique et ne nécessitant pas de traitement chronique par corticostéroïdes sont autorisés).
4. Résultat positif à l’analyse détectant la présence d’anticorps contre le virus de l’hépatite C (VHC), le virus de l’hépatite B (VHB) ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
5. Réception d’un traitement interdit (par ex. traitement anticancéreux concomitant incluant notamment : chimiothérapie, radiothérapie, hormonothérapie ou immunothérapie) <= 14 jours avant la première dose prévue de AC0010MA.
6. Réception d’un traitement préalable par AZD9291 (osimertinib) ou CO1686 (rocilétinib) avec progression de la maladie.
7. Résultats anormaux significatifs sur le plan clinique de l’électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations.
8. Intervalle QT corrigé au moyen de la méthode de Fridericia (QTcF) > 450 msec (hommes) ou > 470 msec (femmes).
9. Antécédents familiaux de syndrome du QT long.
10. Présence actuelle d’un pacemaker implantable ou d’un défibrillateur automatique implantable.
11. Prise actuelle de médicament(s) interdit(s) dont la liste figure dans l’annexe B et/ou traitement actuel par une drogue de catégorie 1 ou 2 dont la liste figure dans l’annexe C.
12. Réalisation de procédures chirurgicales sans lien avec l’étude dans les <= 14 jours précédant la première dose prévue de AC0010MA. Dans tous les cas, le patient doit être assez rétabli et stable avant de démarrer l’administration de AC0010MA.
13. Femmes enceintes ou qui allaitent
14. Les patients de sexe féminin (si aptes à procréer) et de sexe masculin (si partenaire de sexe féminin apte à procréer) doivent utiliser des méthodes de contraception acceptables sur le plan médical avant l’inclusion dans l’étude, pendant toute l’étude ainsi que pendant au moins 6 mois après la dernière prise du produit à l’étude. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif avec spermicide lorsqu’ils sont sexuellement actifs et ne doivent pas faire de don de sperme de la première dose du produit à l’étude jusqu’à 6 mois après la dernière dose de AC0010MA. Les méthodes de contraception acceptables sur le plan médical pouvant être utilisées par le/la patient(e) et/ou son/sa partenaire comprennent les contraceptifs oraux hormonaux, les injections contraceptives, le patch contraceptif, le dispositif intra-utérin, l’abstinence sexuelle réelle ainsi que la stérilisation chirurgicale (par ex. vasectomie ou ligature des trompes réussies confirmées). L’abstinence sexuelle réelle constitue une méthode acceptable de contraception et est définie par l’abstention de tout rapport hétérosexuel pendant l’ensemble de l’étude, ainsi que pendant 3 mois pour les femmes et 5 mois pour les hommes après réception de la dernière dose du produit à l’étude. L’abstinence périodique (en fonction du calendrier, méthode sympto-thermique, méthodes de post-ovulation) n’est pas considérée comme une méthode contraceptive acceptable.
15. Trouble systémique concomitant grave ou instable incompatible avec l’étude clinique (par ex. toxicomanie, trouble psychiatrique non contrôlé, maladie intercurrente non contrôlée telle qu’une infection active, une thrombose artérielle ou une embolie pulmonaire symptomatique).
16. Toute(s) autre(s) raison(s) pour laquelle/lesquelles l’investigateur considère que le patient ne devrait pas participer à l’étude.
17. Réception de médicament(s) dont la capacité d’inhibition ou d’induction puissante de CYP3A4/5 est connue.


Schéma thérapeutique :
Il s’agit d’une étude en ouvert et à deux bras d’augmentation progressive de la dose, avec dose initiale de 100 mg par jour par voie orale. Une conception d’étude standard 3+3 sera mise en place pour le bras 2 de la partie 1.

Bras 1 de la partie 1 : Ce bras était initialement un bras d’augmentation progressive de la dose visant à évaluer le schéma d’administration une fois par jour (1x/j) en commençant par une dose de 100 mg par jour (tableau 4). Cependant, sur la base des données préliminaires de sécurité d’emploi et d’efficacité provenant d’études de phase 1 réalisées en Chine (AC201401AVTN01 et AC201410AVTN02), AC0010MA a démontré un profil de sécurité d’emploi similaire lorsqu’administré 1x/j ou 2x/j, mais le schéma posologique 2x/j a engendré de meilleures réponses cliniques à la dose. Il a ainsi été décidé par le promoteur d’arrêter et de ne pas évaluer davantage l’administration 1x/j après l’achèvement du niveau de dose de 100 mg 1x/j de l’étude actuelle.

Bras 2 de la partie 1 : Ce bras est un bras d’augmentation progressive de la dose visant à évaluer l’administration 2x/j démarrant à une dose initiale de 100 mg 2x/j (tableau 5). Le bras 2 commencera dès que le bras 1 de la partie 1 au niveau de dose de 100 mg une fois par jour aura terminé. Les niveaux de dose démarreront de manière séquentielle. Les niveaux de dose testés seront : 100 mg 2x/j, 150 mg 2x/j, 200 mg 2x/j, 250 mg 2x/j et 300 mg 2x/j.
Le nombre total de patients devant être inclus dans la partie 1 dépendra du niveau de dose auquel une toxicité limitant la dose (TLD) sera observée. Si le taux de TLD est < 33 % à chaque niveau de dose, l’augmentation progressive de la dose atteindra la dose maximale administrée de 300 mg 2x/j. Si la dose maximale tolérée (DMT) est établie avant d’avoir atteint 300 mg 2x/j, la DMT deviendra la DRP2. Si la DMT est de 300 mg 2x/j ou si la DMT n’est pas atteinte, la dose de 300 mg 2x/j sera confirmée et sélectionnée comme DRP2 pour l’étude actuelle.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
BARLESI Fabrice Fabrice.BARLESI@ap-hm.fr  
Investigateurs associés
MASCAUX Celine Celine.MASCAUX@ap-hm.fr  
TOMASINI Pascale Pascale.TOMASINI@ap-hm.fr  
LEFEBVRE Marie-Noëlle marie-noelle.lefebvre@ap-hm.fr 84402 / 84402
GREILLIER Laurent Laurent.GREILLIER@ap-hm.fr 65926
Attachés de recherche clinique
LE RAY Maryannick Maryannick.LE-RAY@ap-hm.fr  
DE GIOVANNI Claire claire.de-giovanni@ap-hm.fr  
DELBECQUE Fanny Fanny.DELBECQUE@ap-hm.fr  
ANDREOTTI Nicolas Nicolas.ANDREOTTI@ap-hm.fr  
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
TSIKA MAMPEMBE Luce Luce.TSIKA@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
PELLETIER Annick Annick.pelletier@ap-hm.fr 81593
TESTOT-FERRY Albane Albane.TESTOT-FERRY@ap-hm.fr  
NTAWANGA Jehuel jehuel.ntawanga@ap-hm.fr  
Mise à jour : 31/10/2018
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