ADURO
ADURO :
Etude multicentrique de phase 1 visant à évaluer la sécurité et la pharmacocinétique de l’ADU-1604, un anticorps monoclonal Anti-CTLA-4 chez les adultes atteints de mélanomes métastatiques.


Investigateur Principal : GROB Jean-Jacques;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : Aduro Biotech, Inc
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT03674502
Type de traitement : Immunothérapie-VaccinothérapieEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Cette étude de première administration à l’homme, multicentrique, en ouvert, en escalade de dose vise à évaluer l’innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’ADU-1604, un anticorps monoclonal anti-CTLA-4, ainsi qu’à explorer l’activité clinique initiale chez des adultes atteints de mélanome métastatique. L’objectif principal de l’étude est de déterminer la DRP2 d’ADU-1604 administré par perfusion IV une fois toutes les 3 semaines pour 4 doses. L’étude se déroulera en deux parties : escalade de dose, puis confirmation de la dose.
L’escalade de dose suivra un modèle 3+3 jusqu’à ce que la DRP2 soit déterminée. La DRP2 correspond à la dose tolérée ne dépassant pas la dose maximale tolérée (DMT) ou la dose maximale (10 mg/kg). La DRP2 sera sélectionnée d’après une analyse cumulée des données d’innocuité et de tolérance disponibles, pouvant inclure les données PC, PD ainsi que d’autres données disponibles. Des patients supplémentaires (jusqu’à 13 au total) seront recrutés à la DRP2 pour affiner la caractérisation de l’innocuité, de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique et pour explorer l’activité clinique initiale.
La sécurité des patients sera suivie tout au long de l’étude par une équipe de surveillance de l’innocuité (ESI) constituée des investigateurs ayant recruté des patients dans l’étude, du moniteur médical et de représentants du promoteur. L’ESI analysera les données apparues au cours du traitement pour prendre les décisions relatives à l’escalade de dose d’ADU-1604, à la sélection de la DRP2 et au rapport bénéfice/risque global. Un comité indépendant de surveillance des données (Data Monitoring Committee, DMC) sera établi pour cette étude, tel que décrit dans une charte DMC. Le DMC examinera régulièrement les données de sécurité.


Objectif principal :
Déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) d’ADU-1604 administré en perfusion

Objectifs secondaires :
- Caractériser l’innocuité d’ADU-1604 à la DRP2
-C aractériser la pharmacocinétique (PC) d’ADU-1604 administré en perfusion IV après une dose unique et des doses répétées
- Evaluer l’immunogénicité d’ADU-1604


Critères d'inclusion :
- Etre âgé de 18 ans ou plus
- Mélanome métastatique ou non résécable confirmé histologiquement
- Progression de la maladie après au moins un traitement antérieur et ou en échec thérapeutique. Les sujets doivent avoir le statut de mutation BRAF confirmé; si un sujet est BRAF V600E / K positif, il doit avoir reçu un traitement ciblant le gène BRAF avant d’entrer dans l'étude, sauf si le patient a été jugé inéligible pour un tel traitement
- Maladie mesurable selon les critères RECIST (v1.1) [critère non requis pendant la phase d'escalade de dose]
- Site(s) tumoral(aux) accessible(s) pour les biopsies avant et pendant le traitement [requis pendant la phase de confirmation de dose]
- ECOG de 0 ou 1
- Fonction organique et médullaire adéquate lors du screening, telle que définie par les paramètres suivants:
• Hémoglobine: >9 g/dL (a)
• Neutrophiles (valeur abs): >1.5 × 109/L
• Globules blancs (valeur abs): >3 × 109/L
• Lymphocytes (valeur abs): >0.8 × 109/L
• Plaquettes: >75 × 109/L
• Activated Partial Thromboplastin time(PCA) et/ou INR: <=1.5 × institutional ULN (b)
• Albumine: >= 3.0 g/dL
• ASAT/ALAT: <=3 × ULN
• Phosphase alkaline (PAL): <2 × ULN
• Bilirubine: <=2 × ULN; or, <=3 × ULN if due to Gilbert’s disease
• Creatinine clearance or eGFR (Cockcroft-Gault): >30 mL/min
- Fournir un consentement éclairé écrit et être disposé et capable de se conformer à toutes les procédures d'étude
- Les femmes en âge de procréer (FAP) et les hommes fertiles ayant des partenaires FAP doivent utiliser une contraception hautement efficace [selon CTFG, 2014] tout au long de l'étude et durant 3 mois après la dernière dose d'ADU-1604
- Affilié ou bénéficiaire d'un système de sécurité sociale (France uniquement)


Critères d'exclusion :
- Diagnostic antérieur du mélanome uvéal ou muqueux
- Métastases cérébrales actives non traitées. Métastases cérébrales antérieures traitées au moins 2 semaines avant la première dose d’ADU-1604, cliniquement stable et ne nécessitant pas de traitement chronique par corticoïdes sont éligibles
- Traitements par agents biologiques antérieurs, y compris les anticorps monoclonaux et les immunothérapies dans les 28 jours précédant la première dose d'ADU-1604
- Chimiothérapie antérieure, ciblant les petites molécules ou radiothérapie dans les 14 jours avant la première dose d'ADU-1604. Le traitement en cours bisphosphonates est autorisé en soins de soutien/palliatifs
- Traitement antérieur ciblant CTLA-4 dans la forme métastatique. Prise du traitement CTLA-4 en tant qu’adjuvant ou néo adjuvant acceptée à condition que la dernière dose ait été administrée plus de 6 mois avant la première dose d'ADU-1604
- A Participé à toute autre étude dans laquelle la prise d’un nouveau médicament expérimental, ou dispositif expérimental a eu lieu dans les 28 jours précédant la première dose d'ADU-1604
- Infection active nécessitant un traitement systémique. La prise d’antibiotiques oraux ou intraveineux antérieurs, antifongiques ou les médicaments antiviraux doit être interrompue au moins 14 jours avant la première dose d'ADU-1604
- Insuffisance cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris:
• Insuffisance cardiaque, arythmie cardiaque cliniquement significative
• HTA non contrôlée
• Infarctus du myocarde aigu ou angine de poitrine instable moins de 3 mois avant la première dose d’ADU-1604
• Intervalle QT corrigé (QTcF)> 480 ms lors de la sélection
• Limitation de l’activité physique ou incapacité d’exercer une activité physique quelle qu’elle soit sans gêne
- Toxicité actuelle de grade >= 2 (non résolue) (sauf alopécie, ototoxicité et neuropathie : exclues seulement si elles sont de grade >= 3) liée à une thérapie anticancéreuse antérieure
- Réactions immunitaires antérieures ou actuelles de grade 3 ou 4 liées au médicament, notamment maladie pulmonaire interstitielle, pneumonie, endocrinopathie, colite, éruption cutanée, néphrite, hépatite/transaminite, neuropathies immunitaires et encéphalite. Individus avec des antécédents d'endocrinopathie d'origine médicamenteuse qui ont été traités par thérapie hormonale de substitution adéquate ne doivent pas être exclus
- Hypersensibilité sévère (Grade >= 3) antérieure à d’autres anticorps monoclonaux ou aux excipients d’ADU-1604
- Les FAP : grossesse, grossesse prévue pendant la participation à l’étude ou dans les 3 mois suivant la dernière dose du médicament de l'étude ou allaitement
- A subi une intervention chirurgicale majeure (nécessitant par exemple une anesthésie générale) dans les 4 semaines précédant la première dose d'ADU-1604, ou n'aura pas complètement récupéré de la chirurgie, ou chirurgie prévue pendant la période de participation à l'étude ou dans les 4 semaines suivant la dernière dose du médicament à l'étude. les sujets avec interventions chirurgicales mineures prévues pratiquées sous anesthésie locale peuvent participer
- A reçu un vaccin contenant un virus vivant dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les vaccins contre la grippe saisonnière ne contenant pas de virus vivant sont autorisés
- Diagnostic (ou des tests positifs au screening) pour l'hépatite B ou C pour laquelle il n'y a pas de preuve évidente d'immunité naturelle, d'immunité après la vaccination, ou d’éradication avérée du virus à la suite d'un traitement antiviral (personnes présentant les anticorps d’Hépatite C peuvent être incluses si la charge virale négative est confirmée lors du screening)
- Antécédents du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou tests positifs pour le VIH au screening
- Autre tumeur maligne active nécessitant un traitement, sauf: carcinome basocellulaire correctement traité, carcinome épidermoïde de la peau ou cancer in situ du col utérin, cancer de la prostate à faible risque
- Maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou antécédents documentés de maladie auto-immune, sauf le vitiligo ou l'asthme/l'atopie infantile résolue. Personnes atteintes de vitiligo, diabète type I, hypothyroïdie résiduelle ne nécessitant qu'un traitement hormonal de substitution, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d’affections avec récidives inattendues, ayant des antécédents de Thyroïdite d'Hashimoto et recevant une dose stable de traitement hormonal substitutif ne doit pas être exclues
- Traitement systémique chronique par corticoïdes (>= 10 mg / jour, prednisone ou équivalent) ou tout traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
- Maladie intercurrente potentiellement mortelle ou dont la significativité clinique pourrait limiter le respect des exigences de l’étude ou, selon l’évaluation de l’investigateur, présenter un risque inacceptable pour le patient de participer à l'étude


Schéma thérapeutique :
ADU-1604 administré par perfusion IV une fois toutes les 3 semaines pour 4 doses. L’étude se déroulera en deux parties : escalade de dose, puis confirmation de la dose.
L’escalade de dose suivra un modèle 3+3 jusqu’à ce que la DRP2 soit déterminée. La DRP2 correspond à la dose tolérée ne dépassant pas la dose maximale tolérée (DMT) ou la dose maximale (10 mg/kg). Les patients recevront le médicament de l’étude jusqu’à ce que le nombre maximal de doses prévues ait été administré (c.-à-d. 4 cycles de traitement), qu’une progression de la maladie soit confirmée ou que le consentement soit retiré, selon l’événement qui surviendra en premier.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
GROB Jean-Jacques Jean-jacques.GROB@ap-hm.fr 88591
Investigateurs associés
PELLETIER Annick Annick.pelletier@ap-hm.fr  
MONESTIER Sandrine Sandrine.MONESTIER@ap-hm.fr 68942 / 89493
AMATORE Florent Florent.AMATORE@ap-hm.fr  
MALLET Stephanie Stephanie.MALLET@ap-hm.fr 88806
LEFEBVRE Marie-Noëlle marie-noelle.lefebvre@ap-hm.fr 84402
GAUDY Caroline Caroline.GAUDY@ap-hm.fr 85780
HESSE Sylvie Sylvie.HESSE@ap-hm.fr 88804
Attachés de recherche clinique
TESTOT-FERRY Albane Albane.TESTOT-FERRY@ap-hm.fr  
ANDREOTTI Nicolas Nicolas.ANDREOTTI@ap-hm.fr  
DELBECQUE Fanny Fanny.DELBECQUE@ap-hm.fr  
LE RAY Maryannick Maryannick.LE-RAY@ap-hm.fr  
VACHER Justine justine.vacher@ap-hm.fr  
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
TSIKA MAMPEMBE Luce Luce.TSIKA@ap-hm.fr  
Mise à jour : 15/10/2018
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