AG120-C-001
AG120-C-001 :
Etude de phase 1, multicentrique, en ouvert, à dose croissante, et suivie d’une phase d’expansion, évaluant la sécurité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et l’activité clinique de l’AG-120 administré par voie orale à des patients atteints d’hémopathies malignes avancées avec mutation du gène IDH1, avec une sous-étude auprès de patients atteints d’un syndrome myélodysplasique récidivant ou réfractaire et une sous-étude auprès de patients atteints d’hémopathies malignes avancées avec dysfonctionnement d’organes.


Investigateur Principal : COSTELLO Regis;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : Agios Pharmaceuticals, Inc
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT02074839
Type de traitement : Thérapies cibléesEssai activé : Oui

Résumé scientifique :


Objectif principal :
- Évaluer la sécurité et la tolérance du traitement par AG-120 administré en continu par voie orale en tant qu’agent unique des jours 1 à 28 d’un cycle de 28 jours chez des patients atteints d’hémopathies malignes avancées. Le schéma posologique initial était de deux prises par jour (environ toutes les 12 heures). Sur la base des données émergentes, un schéma posologique à une dose une fois par jour (environ toutes les 24 heures) a été mis en place. D’autres schémas posologiques, dont l’administration de la même dose quotidienne totale, mais en utilisant différents schémas posologiques, dans des cohortes parallèles pourraient être envisagés en accord avec l’équipe de recherche clinique.
- Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose d’AG-120 recommandée pour la phase 2 (DRP2) chez des patients atteints d’hémopathies malignes avancées.
- Évaluer l’activité clinique de l’AG-120 chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) récidivante et/ou réfractaire (R/R) avec mutation du gène de l’isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1)qui sont inclus dans le bras 1 de la phase d’expansion.

Objectifs de la sous-étude SMD :
- Évaluer la sécurité et la tolérance du traitement par AG-120 administré à la dose de 500 mg une fois par jour (QD), par voie orale, les jours 1 à 28 compris dans un cycle de 28 jours, chez des patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD) R/R.
-? Évaluer l'activité clinique de l'AG-120 chez les patients atteints de SMD R/R.

Objectifs de la sous-étude dysfonctionnement d’organes :
Objectifs principaux :
? Évaluer la PK de l’AG-120 administré à la dose de 500 mg QD chez des patients atteints d’hémopathies malignes avec mutation du gène IDH1 présentant une insuffisance hépatique modérée, une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère par rapport à des patients atteints d’hémopathies malignes avec mutation du gène IDH1 présentant des fonctions hépatique et rénale adéquates.

Objectifs de la sous-étude dysfonctionnement d’organes :
Objectifs principaux :
? Évaluer la PK de l’AG-120 administré à la dose de 500 mg QD chez des patients atteints d’hémopathies malignes avec mutation du gène IDH1 présentant une insuffisance hépatique modérée, une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère par rapport à des patients atteints d’hémopathies malignes avec mutation du gène IDH1 présentant des fonctions hépatique et rénale adéquates.


Objectifs secondaires :
- Décrire les toxicités limitant la dose (TLD) pour l’AG-120 chez des patients atteints d’hémopathies malignes avancées
- Caractériser la pharmacocinétique (PK) de l’AG-120 chez des patients atteints d’hémopathies malignes avancées
- Évaluer la relation entre la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) de l’AG-120 et du 2-hydroxygluturate (2-HG)
- Caractériser l’activité clinique associée à l’AG-120 chez des patients atteints d’hémopathies malignes avancées

Objectifs secondaires :
- Caractériser la pharmacocinétique de l’AG-120 chez les patients atteints de SMD R/R
- Évaluer la relation PK/PD de l’AG-120 et du 2-HG plasmatiques

Objectifs de la sous-étude dysfonctionnement d’organes :
- Évaluer l’innocuité et la tolérance du traitement par AG-120 administré à la dose de 500 mg QD chez des patients atteints d’hémopathies malignes avec mutation du gène IDH1 présentant une insuffisance hépatique modérée, une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère par rapport à des patients atteints d’hémopathies malignes avec mutation du gène IDH1 et présentant des fonctions hépatique et rénale adéquates.
- Évaluer les profils PK et PD plasmatiques de l’AG-120 administré à la dose de 500 mg QD chez des patients atteints d’hémopathies malignes avec mutation du gène IDH1 présentant une insuffisance hépatique modérée, une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.
- Évaluer la liaison aux protéines plasmatiques de l’AG-120 administré à la dose de 500 mg QD chez des patients atteints d’hémopathies malignes avec mutation du gène IDH1 présentant une insuffisance hépatique modérée, une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.
- Évaluer l’activité clinique associée à de l’AG-120 administré à la dose de 500 mg QD chez des patients atteints d’hémopathies malignes avec mutation du gène IDH1 présentant une insuffisance hépatique modérée, une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.


Critères d'inclusion :
1. Age >=18 ans
2. Hémopathies malignes avancées :
Phase d’augmentation de dose :
• LAM récidivante et/ou LAM primaire réfractaire
• LAM non traitée, âge >=60 ans et non candidats ttt standard (âge, indice fonctionnel et/ou facteurs de risque défavorables)
• Syndrome myélodysplasique associé à anémie réfractaire avec excès de blastes (sous-type RAEB-1 ou RAEB-2) ou à haut risque d’après le IPSS-R, qui est récurrent ou réfractaire, ou intolérance au ttt établi et reconnu comme apportant bénéfice clinique dans cette maladie (les patients ne doivent pas être candidats à des protocoles de ttt reconnus comme apportant un bénéfice clinique)
Les patients atteints d’une autre forme de cancer hématologique primaire réfractaire et/ou récidivant, (ex LMMC), remplissant critères d’inclusion/exclusion peuvent être examinés individuellement
Phase d’expansion :
* Bras 1 : LAM R/R :
- En rechute après transplantation
- En rechute pour la 2e fois ou +
- Réfractaires au ttt d’induction initial ou à ttt de réinduction
- Rechute année suivant ttt initial, sauf patients présentant statut de risque favorable selon directives du NCCN, version 1.2015
* Bras 2 : LAM non traitée - patients non candidats à un ttt standard (comorbidité, indice de performance et/ou de facteurs de risque défavorables)
* Bras 3 : Hémopathies malignes avancées R/R avec mutation du gène IDH1 autres que la LAM, pour lesquelles aucune option thérapeutique standard n’est disponible :
- Syndrome myélodysplasique récidivant ou réfractaire après échec ttt par agent(s) hypométhylant(s)
- Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) récidivante ou primaire réfractaire
- Hémopathies malignes avancées R/R avec mutation du gène IDH1 autres que la LAM, pour lesquelles la prise en charge standard a échoué ou aucune option thérapeutique standard n’est disponible
* Bras 4 : patients atteints de LMA récidivante non éligibles dans le bras 1, chez qui la prise en charge standard a échoué ou qui ne sont pas candidats à un ttt standard (âge, comorbidité, indice de performance et/ou de facteurs de risque défavorables)
* Sous-étude SMD :
Patients atteints de SMD R/R, défini comme un SMD en récidive (selon les critères de l’IWG 2006) ou réfractaire à au moins l’un des traitements suivants :
- Chimiothérapie à haute dose, comprenant une chimiothérapie d’induction standard ainsi que des associations de chimiothérapies intensives pouvant comprendre des agents expérimentaux ou de nouvelles associations de ttt standard
- Transplantation de cellules souches
- Ttt à base agent hypométhylant (HMA), comprenant associations de HMA et de produits expérimentaux
Si maladie en récidive ou réfractaire avec <5% de blastes de moelle osseuse sont admissibles si cytopénie >=1 des 3 lignées :
- ANC<0,5×109/l
- Plaquettes <50×109/l ou dépendance transfusionnelle
- Hémoglobine (Hgb) <8g/dl ou dépendance transfusionnelle
* Sous-étude dysfonctionnement d’organes :
Hémopathies malignes avec insuffisance hépatique ou rénale :
* LAM R/R :
- Récidive après transplantation
- 2è récidive ou plus
- Réfractaires au ttt d’induction initial ou au ttt de réinduction
- En récidive année suivant ttt initial, sauf patients avec statut de risque favorable selon directives NCCN-n 1.2015
* LAM nouvellement diagnostiquée, >=75 ans ou qui présentent comorbidités interdisant recours à chimiothérapie d’induction intensive
* Autres hémopathies malignes avancées RR non-LAM avec mutation gène IDH1, pour lesquelles aucune option thérapeutique de référence n’est disponible

- Insuffisance hépatique modérée : bilirubine totale >1,5 à <=3,0×LSN et n’importe quel taux d’ASAT
- Insuffisance hépatique sévère : bilirubine totale >3,0×LSN et n’importe quel taux d’ASAT
- Insuffisance rénale sévère : clairance créatinine >=15ml/min à <=29ml/min (selon équation de Cockcroft-Gault)

3. Maladie avec mutation gène IDH1 R132
- Phase d’augmentation de dose
- Phase d’expansion, dans sous-étude SMD et dans sous-étude de dysfonctionnement d’organes
4. Prlvt moelle osseuse, prlvt sang périphérique et prlvt urinaires (que phase augmentation de dose)
5. Consentement éclairé signé
6. ECOG entre 0 et 2
7. Plaquettes >=20 000/µl
8/9. Fonction rénale et hépatique adéquate en fonction des sous-groupes
10. Aucun effet toxique cliniquement significatif suite à opération chirurgicale, à radiothérapie ou à autre ttt anticancéreux
11/12. Femmes et hommes : moyens de contraception nécessaire


Critères d'exclusion :
1. traité précédemment par inhibiteur spécifique mutation d’IDH1 et progression maladie sous ttt
2. Greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) 60j après 1e AG-120 ou greffe CSH et qui sont sous ttt immunosuppresseur au moment de la sélection ou maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) cliniquement significative
3. Ttt systémique ou radiothérapie contre cancer dans les 14j avant 1e administration du médicament
4. Médicament expérimental dans les 14j avant 1e administration du médicament. 1e dose AG-120 ne doit être administrée que lorsqu’une période >=5 demi-vies de l’agent expérimental s’est écoulée
5. Ttt par substrats du CYP3A4 avec fenêtres thérapeutiques étroites sont exclus sauf si changement de ttt dans période >=5 demi-vies avant 1e dose ou si la prise des médicaments est contrôlée de façon adéquate pendant l'étude. Les patients qui prennent des inducteurs puissants du CYP3A4 sont exclus de l'étude, sauf s'ils peuvent changer de ttt dans une période >=7j ou >=5 demi-vies avant administration de la dose
6. critère d'exclusion n°6 supprimé
7. Ttt anticancéreux potentiellement curatif disponible
8. Femmes enceintes ou allaitant
9. Infection active sévère nécessitant ttt anti-infectieux ou qui présentent fièvre inexpliquée >38,5°C
10. Hypersensibilité connue à l’un des composants de l’AG-120
11. Insuffisance cardiaque congestive (catégorie III-IV) selon NYHA ou FEVG<40% dans les 28j avant C1J1
12. Atcd infarctus du myocarde au cours 6 derniers mois avant sélection
13. Aangor instable ou non contrôlé
14. Atcd connus d’arythmie ventriculaire sévère et/ou non contrôlée
15. Intervalle QT corrigé (QTc) en fonction de la fréquence cardiaque >=450ms
16. Médicaments connus pour allongeant intervalle QT sont exclus
17. VIH ou hépatite B ou C active
18. Incapacité à signer formulaire de consentement éclairé, à coopérer ou à participer à l’étude
19. Dysphagie, syndrome intestin court, gastroparésie ou autres troubles limitant ingestion ou absorption gastro-intestinale des médicaments administrés par voie orale
20. Leucémie affectant le système nerveux central (SNC) ou leucémie du SNC connue
21. Complications sévères et potentiellement fatales de la leucémie
22. Atcd leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
23. Sous-étude SMD uniquement : LMA documentée (>=20% de blastes de moelle osseuse ou de sang périphérique)
24. Sous-étude SMD uniquement : ttt par agents stimulant érythropoïèse, facteurs de croissance hématopoïétique G-CSF ou agonistes des récepteurs/mimétiques voie de signalisation/inhibiteurs des cytokines dans les 14j avant biopsie moelle osseuse de sélection
25. Sous-étude insuffisance organique uniquement : inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 dans les 5 demi-vies avant administration médicament





Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
COSTELLO Regis Regis.COSTELLO@ap-hm.fr 84151
Attachés de recherche clinique
ARSLAN Defne Defne.ARSLAN@ap-hm.fr  
Mise à jour : 03/12/2020
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