ALTREM
ALTREM :
Etude de phase I, combinaison de l’alpelisib et du trametinib dans les méningiomes agressifs récurrents.


Investigateur Principal : GRAILLON Thomas;
Type de promotion : Académique institutionnel
Promoteur : AP-HM
Multicentrique : NationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : 28ClinicalTrials : NCT03631953
Type de traitement : Thérapies cibléesEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Combinaison de l’alpelisib et du trametinib dans les méningiomes agressifs récurrents : une étude de phase I

Objectif principal :
Déterminer le profil de sécurité et la tolérance de l'Alpelisib et Trametinib en combinaison chez des patients atteints de méningiomes agressifs et réfractaires via la dose limite de toxicité (DLT, évalués au cours du cycle 1).

Objectifs secondaires :
1. Evaluation de la réponse à la combinaison alpelisib/trametinib :
- sur le taux de croissance avant et pendant le traitement
- sur la PFS6, la PFS médiane et le taux de PFS à 1 an
- sur la survie globale
2. Evaluation de plusieurs biomarqueurs thérapeutiques potentiels grâce à des études d'immunohistochimie: expression Merlin, activation des voies Pi3K-Akt -mTOR et MapKinase-Erk, et analyse génétique (profil de mutation tumorale: NF2, PI3KCA, AKT1, BRAF ...) pour établir une corrélation avec l'effet antitumoral clinique de la combinaison Alpelisib-Trametinib (collaboration avec le département Neuropathologie (Pr D.Figarella Branger) et le département de biologie moléculaire de l’Hôpital de La Conception (Pr A.Barlier) pour l'analyse génétique).


Critères d'inclusion :
1. Homme et Femme >= 18 ans sans âge limite
2. Méningiome de grade OMS II et III histologiquement prouvé; les meningiomes de grade I peuvent également être inclus si le critère 3 est applicable
3. La progression est définie par un grossissement du méningiome >= 10% sur 3 mois ou >= 20% sur 6 mois, sur 2 IRM réalisées à 3-6 mois d’intervalle
4. Echec de la chirurgie et pas de nouvelle chirurgie envisageable
5. Echec de la radiotherapie et/ou radiochirurgie
6. De précédentes chimiothérapies, hormonothérapies ou traitements anti-VEGF sont autorisée si la progression sous l’agent cytotoxique est clairement documentée. Un intervalle de 4 semaines après la dernière administration de l’agent cytotoxique est requis. Le nombre de chimiothérapie préalable n’est pas limité
7. Patients qui ont donné leur consentement éclairé
8. Patients affiliés au régime de sécurité sociale
9. Fonction normale de la moelle osseuse : ANC >= 1.5 x 109/L, Plaquettes >= 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
10. Potassium dans les valeurs normales
11. Fonction hépatique adéquate:
• Bilirubine totale <= ULN (sauf Syndrome de Gilbert)
• ALAT and ASAT <= 2.5 x ULN
12. Fonction rénale adéquate: créatinine <= 1.5 x ULN
13. Taux sanguin d’amylase à jeun <= 2 x ULN et taux sanguin de lipase à jeun <= ULN
14. Femme ayant acceptée d’utiliser des moyens de contraception tout le long de l’étude et pendant les 4 mois suivant la dernière prise d’alpelisib et de trametinib


Critères d'exclusion :
1. Intolérance ou hypersensibilité connue à l’alpelisib et/ou au trametinib
2. Diabète de type I ou de type II non contrôlé (basé sur une glycémie à jeun > 1.5 ULN et HbA1c)
3. Maladie ou trouble gastro-intestinal qui pourrait significativement altérer l’absorption des drogues à l’étude (ulcères, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhées, syndrome de malabsorption, ablation de l’intestin grêle)
4. Pneumonie (scan pulmonaire à réaliser)
5. Maladie cardiaque significative et non contrôlée (cf liste dans le protocole)
6. Traitement par une préparation à base de plantes ou par un traitement qui prolonge l’intervalle QT or qui induit des Torsade de Pointes
7. Pancréatite aigüe dans l’année écoulée ou antécédent de pancréatite chronique
8. Antécédent de Syndrome de Stevens-Johnson ou de Lyell
9. Antécédent d’occlusion de la veine centrale de la rétine
10. Femme enceinte ou allaitante
11. Patients recevant, ou ayant reçu dans les 30 derniers jours, d’autres agents en cours d’investigation
12. Patients qui ont un état de santé sévère et/ou incontrôlé
13. Patients recevant un traitement chronique par immunosuppresseur
14. Patients avec une histoire connue de séropositivité VIH
15. Patients qui ont une histoire de moins de 3 ans de tumeur maligne à l’exception des cancers de la peau autres que le mélanome et des carcinomes épidermoïdes in situ du col utérin


Schéma thérapeutique :
Un cycle durera 28 jours et, dans un premier temps, un maximum de 12 cycles seront administrés.

Alpelisib
Dose: 100/150/200/250
Unité: mg
Fréquence: /jour
Voie d’administration : per os

Everolimus
Dose: 1.5/1
Unité: mg
Fréquence: /jour
Voie administration: per os


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
GRAILLON Thomas Thomas.GRAILLON@ap-hm.fr  
Investigateurs associés
CAMPELLO Chantal Chantal.CAMPELLO@ap-hm.fr  
TABOURET Emeline Emeline.TABOURET@ap-hm.fr  
CHINOT Olivier Olivier.CHINOT@ap-hm.fr  
LEFEBVRE Marie-Noëlle marie-noelle.lefebvre@ap-hm.fr  
BARRIE Marylin Maryline.BARRIE@ap-hm.fr  
DUFOUR Henry Henry.DUFOUR@ap-hm.fr  
PETRIRENA HERNANDEZ Gregorio Gregorio.PETRIRENA@ap-hm.fr  
PELLETIER Annick Annick.pelletier@ap-hm.fr  
Attachés de recherche clinique
AUTRAN Didier Didier.AUTRAN@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
BEQUET/BOUCARD Celine Celine.BEQUET@ap-hm.fr 84834
Mise à jour : 20/09/2019
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