AbbVie M14-237
AbbVie M14-237 :
Etude de phase I/Ib d'escalade de dose, multicentrique, en ouvert, évaluant l'ABBV-399, un conjugué anticorps-médicament, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.


Investigateur Principal : BARLESI Fabrice;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : AbbVie
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT02099058
Type de traitement : AutresEssai activé : Clos Inclusions

Résumé scientifique :
Il s'agit d'une étude de phase I/Ib en ouvert, évaluant la tolérance, la pharmacocinétique (PK) et l'efficacité préliminaire de l'ABBV-399 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. Cependant, sur la base des preuves rassemblées dans le cadre de cette étude ou à partir de sources extérieures, le promoteur, en consultation avec les investigateurs, pourra décider de limiter l'étude à certaines indications. Au maximum 175 patients seront inclus dans environ 3 à 20 centres.

L'étude sera composée de deux phases :
* Phase d'escalade/extension de dose (monothérapie) :
La première partie de l'étude a évalué la tolérance et le profil pharmacocinétique de l'ABBV-399 administré par voie intraveineuse chez environ 24 à 42 patients selon un schéma d'escalade de dose. L'ABBV-399 a été administré à des doses croissantes à partir de 0,15 mg/kg par cycle de 21 jours.
Sur la base des données de tolérance et pharmacocinétiques suite à l’administration du traitement de l’étude toutes les 21 semaines, l’ABBV-399 sera également administré tous les 14 jours sur une période de 28 jours.
3 à 6 patients seront inclus dans chaque cohorte et seront traités une fois tous les 21 (une dose par cycle de 21 jours) ou 14 (2 doses par cycle de 28 jours) jours jusqu'à progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité intolérable afin de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) ou la dose maximale administrée (DMA). Les définitions des toxicités dose-limitantes (TDL) seront utilisées pour décider des changements de palier de dose. Sur la base des données de tolérance, de PK et de pharmacodynamie (PD) disponibles, 40 patients au maximum seront inclus dans une cohorte d'extension qui permettra de continuer à évaluer l'ABBV-399, à une dose inférieure ou égale à la DMT ou à la DMA.
Les patients, en phase d’extension de dose, seront assignés au schéma thérapeutique d’administration de l’ABBV-399 de 14 ou 21 jours par le médecin référent de l’étude.
Résumé version 2 du 11 août 2015 basée sur le protocole Amendement 3 daté du 29 juillet 2015
Pour la phase d'extension de dose, des patients atteints de tumeurs solides avancées avec surexpression c-Met ou amplification MET seront inclus.
* Phase de traitement en association :
Jusqu’à 18 patients, au maximum, seront inclus dans chacun des bras de traitement en association, comme décrit ci-dessous :
• Cohorte de traitement en association A : ABBV-399 + erlotinib
• Cohorte de traitement en association B : ABBV-399 + cétuximab
• Cohorte de traitement en association C : ABBV-399 + bévacizumab
• Cohorte de traitement en association D : ABBV-399 + nivolumab
Selon le protocole thérapeutique, tous les patients seront évalués sur la sécurité et la tolérance, le profil PK de l'ABBV-399 ainsi que les preuves préliminaires d'efficacité. Dans les bras de traitement en association, le promoteur, en consultation avec les investigateurs, pourra choisir d'inclure des patients atteints de tumeurs solides avancées avec surexpression c-Met ou amplification MET.
Les patients inclus dans les bras de traitement en association A, B ou C seront assignés au schéma thérapeutique d’administration de l’ABBV-399 de 14 ou 21 jours par le médecin référent de l’étude alors que les patients inclus dans le bras de traitement en association D recevront l’ABBV-399 tous les 14 jours pour coïncider avec la prise du nivolumab tous les 14 jours.
Sur la base des preuves scientifiques rassemblées dans le cadre de cette étude ou à partir de sources extérieures, les patients atteints de tumeurs solides avancées avec surexpression c-Met ou amplification MET incluant mais sans se limiter à un CBNPC, un cancer de l’oesophage/gastrique, un CCR ou un cancer de la tête et du cou.


Objectif principal :
• Evaluer la sécurité d'emploi et la tolérance de l'ABBV-399 administré en monothérapie et en association avec l'erlotinib, le cétuximab, le bévacizumab ou le nivolumab
• Evaluer la pharmacocinétique (PK) de l'ABBV-399 (y compris l'ABT-700 total et la MMAE (Monomethyl auristatine E) administré en monothérapie et en association avec l'erlotinib, le cétuximab, le bévacizumab ou le nivolumab
Déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase II, de l'ABBV-399 administré en monothérapie et en association avec l'erlotinib, le cétuximab, le bévacizumab ou le nivolumab


Objectifs secondaires :
Evaluer l'efficacité préliminaire de l'ABBV-399 administré en monothérapie et en association avec l'erlotinib, le cétuximab, le bévacizumab ou le nivolumab

Critères d'inclusion :
1. Etre âgé de 18 ans ou plus
2. Présenter une tumeur solide avancée comprenant, mais sans se limiter au cancer bronchique non à petites cellules [CBNPC], cancer colorectal, cancer du sein, cancer de l'ovaire, cancer oesophagien/gastrique et cancer de la tête et du cou
3. Présenter une tumeur solide avancée non opérable ou non éligible à d'autres options thérapeutiques autorisées ayant démontré un bénéfice clinique
• Les patients ayant refusé ou intolérants aux thérapies standards sont éligibles
• Sur la base des preuves rassemblées dans le cadre de cette étude ou à partir de sources extérieures, le promoteur, en consultation avec les investigateurs, pourra décider de limiter l'étude à des types spécifiques de tumeurs
• Pour la phase d’extension : les patients doivent avoir une tumeur avec surexpression c-Met ou amplification MET.
4. Avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2
5. Avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST, version 1.1
6. Avoir l'un de ces échantillons de tissu tumoral, confirmé comme disponible pour analyses :
• Tissu archivé fixé au formol et inclus dans de la paraffine (FFPE, formalin-fixed paraffin embedded) ou
• Biopsie prélevée avant administration du traitement de l'étude (FFPE)
• Si le patient dispose de données de laboratoire local ou central montrant la surexpression de c-Met ou l’amplification de MET et qu’il ne dispose pas d’un échantillon de tissu archivé, la biopsie n’est pas spécifiquement nécessaire pour confirmer ces données
7. Fonction médullaire, rénale et hépatique correcte définie selon les valeurs suivantes :
• Fonction médullaire : Nombre absolu des neutrophiles >= 1500/mm3
Plaquettes >= 100 000/mm3 ; Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Fonction rénale : Créatinine sérique <= 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine >= 50 mL/min mesurée sur les urines de 24 heures ou estimée par la formule de Cockcroft-Gault
• Fonction hépatique : Bilirubine <= 1 × LSN ; ASAT <= 2,5 × LSN, - ALAT <= 2,5 × LSN ; Albumine >= 3,0 g/dL
8. Les femmes aptes à procréer doivent obtenir un résultat négatif au test de grossesse sérique dans les 14 jours qui précèdent l’initiation du traitement. Une patiente avec un test sérique de grossesse initial positif sera éligible s'il est démontré par d'autres moyens qu'elle n'est pas enceinte (par ex., une échographie lorsque l'on suspecte que la tumeur sécrète de la ß-HCG conduisant à un faux positif au test de grossesse). Pour être considérées comme n’étant pas aptes à procréer, les femmes post-ménopausées doivent être aménorrhéiques depuis au moins 12 mois ou être chirurgicalement stériles.
Les femmes aptes à procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser un mode de contraception efficace (un des modes listés ci-dessous) avant leur entrée dans l’étude, pendant toute la durée de leur participation à l’étude puis pendant 6 mois après l’administration de la dernière dose du traitement de l’étude
• Vasectomie (patient vasectomisé ou partenaire vasectomisé d'une patiente) plus de 3 mois avant la participation à l'étude
• Contraceptifs hormonaux (par voie orale, parentérale ou transdermique) depuis au moins 3 mois avant l'administration du traitement de l'étude
• Méthode barrière de contraception (préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec un spermicide sous forme de mousse/gel/film/crème/ovule)
• Abstinence totale de tout rapport sexuel débutant au moins un cycle menstruel complet avant l'administration du traitement de l'étude
• Dispositif intra-utérin (DIU, SIU)
• Implant contraceptif
• De plus, un patient (y compris patient vasectomisé) dont la partenaire est enceinte ou en âge de débuter une grossesse doit accepter d'utiliser des préservatifs pendant toute la durée de l'étude et pendant 6 mois après la fin du traitement
9. Etre à même de comprendre et de respecter les paramètres définis dans le protocole et de signer et dater le consentement éclairé, approuvé par un comité de protection des personnes (CPP) avant d’entamer une quelconque procédure de sélection ou propre à l’étude.

Critère d'inclusion supplémentaire pour les patients inclus dans la phase de traitement en association :
10. Répondre aux critères d'inclusion précédents et être éligible pour recevoir l'erlotinib, le cétuximab, le bévacizumab ou le nivolumab conformément à la notice la plus récente ou à la libre appréciation de l'investigateur


Critères d'exclusion :
1. Avoir reçu un traitement anticancéreux, comprenant chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, traitement biologique, ou tout traitement expérimental au cours des 21 jours avant l’administration de la première dose d’ABBV-399 ou un traitement à base de plantes au cours des 7 jours précédant l’administration de la première dose d’ABBV-399
• Radiothérapie palliative pour des métastases osseuses, cutanées ou sous-cutanées douloureuses à raison de 10 fractions au maximum n’est pas soumise à une période de sevrage thérapeutique (sans traitement)
• Pour les petites molécules ciblées autorisées, une fenêtre de sevrage thérapeutique de 5 demi-vies est adéquate
2. Avoir des métastases non contrôlées connues au système nerveux central (SNC). Un patient avec des métastases cérébrales est éligible après thérapie définitive à condition qu'il soit asymptomatique sans utilisation de stéroïdes et d'anticonvulsivants depuis au moins 2 semaines avant l'administration de la première dose d'ABBV-399
3. Avoir des événements indésirables cliniquement significatifs de grade >= 2 non résolus d’un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie ou de l'anémie
4. Avoir fait l'objet d'une intervention chirurgicale majeure au cours des 21 jours précédant l'administration de la première dose d'ABBV-399
5. Présenter une ou plusieurs condition(s) médicale(s) non contrôlées cliniquement significatives, parmi lesquelles, mais sans s'y limiter :
• OEdème périphérique ou lymphoedème de grade >= 2
• Ascites ou effusion pleurale de grade >= 2
• Neuropathie périphérique de grade >= 2
• Infection bactérienne ou virale active non contrôlée
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
• Angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque
• Une maladie métastatique étendue du foie impliquant >= 50% du foie selon le jugement de l’investigateur ou du médecin référent de l’étude
• Maladie psychiatrique/situation sociale susceptible de limiter le respect des procédures de l'étude
6. Avoir un antécédent connu de réaction immunologique majeure à un agent contenant des IgG
7. Présenter une condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur ou du médecin référent de l’étude, expose le patient à un risque élevé non acceptable de toxicités
8. Etre enceinte ou allaiter

Critère d’exclusion supplémentaire pour les patients inclus dans la phase de traitement en association :
9. Les patients inclus dans la phase de traitement en association doivent satisfaire aux critères d’exclusion précédents et également au critère d’exclusion suivant :
• ne pas avoir reçu l'ABBV-399 en association avec l'erlotinib, le cétuximab, le bévacizumab ou le nivolumab s'il présente une condition médicale qui, selon l'avis de l'investigateur, fait courir au patient un risque élevé inacceptable de toxicités du fait de cette association de traitements
• Ne pas avoir reçu le cétuximab s'il est porteur d'une mutation K-ras
• Ne pas avoir reçu le bévacizumab s'il est atteint d'un CBNPC épidermoïde


Schéma thérapeutique :
ABBV-399 +/- Nivolumab

Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
BARLESI Fabrice Fabrice.BARLESI@ap-hm.fr  
Investigateurs associés
TOMASINI Pascale Pascale.TOMASINI@ap-hm.fr  
LEFEBVRE Marie-Noëlle marie-noelle.lefebvre@ap-hm.fr 84402 / 84402
GREILLIER Laurent Laurent.GREILLIER@ap-hm.fr 65926
GARCIA Marie-Eve Marie-eve.GARCIA@ap-hm.fr 65918
MASCAUX Celine Celine.MASCAUX@ap-hm.fr  
Attachés de recherche clinique
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
TESTOT-FERRY Albane Albane.TESTOT-FERRY@ap-hm.fr  
TADJDET Mouna Mouna.TADJDET@ap-hm.fr  
DELBECQUE Fanny Fanny.DELBECQUE@ap-hm.fr  
TSIKA MAMPEMBE Luce Luce.TSIKA@ap-hm.fr  
ANDREOTTI Nicolas Nicolas.ANDREOTTI@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
PELLETIER Annick Annick.pelletier@ap-hm.fr 81593
LE RAY Maryannick Maryannick.LE-RAY@ap-hm.fr  
ARSLAN Defne Defne.ARSLAN@ap-hm.fr  
MARC Claire Claire.MARC@ap-hm.fr  
DE GIOVANNI Claire claire.de-giovanni@ap-hm.fr  
Mise à jour : 27/09/2018
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