Abbvie M20-111
Abbvie M20-111 :
Étude de phase 1 de première administration chez l’Homme, évaluant la sécurité et l’efficacité de l’ABBV-637 en monothérapie ou en association chez des patients adultes présentant des tumeurs solides réfractaires et récidivantes.


Investigateur Principal : GREILLIER Laurent;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : ABBVIE
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT04721015
Type de traitement : Essai activé : Oui

Résumé scientifique :
L’ABBV-637 est un conjugué anticorps-médicament (ADC), premier de sa classe thérapeutique, qui consiste en un anticorps ciblant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) conjugué à une charge utile contenant un inhibiteur puissant et sélectif du gène BCL-XL (B-cell lymphoma - extra-large). L’EGFR est un oncogène récepteur à tyrosine kinase bien caractérisé, muté ou surexprimé dans un certain nombre de tumeurs solides, notamment le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC), le cancer gastro-oesophagien, le carcinome à cellules rénales (CCR) et le cancer urothélial. L’ABBV-637
délivre une charge cytotoxique aux cellules surexprimant l’EGFR, inhibant le BCL-XL de manière puissante et spécifique. Le BCL-XL, qui fait partie de la famille de protéines B-cell lymphoma-2 (BCL- 2), agit comme une protéine pro-survie en empêchant la libération de contenus mitochondriaux tels que le cytochrome C, inhibant ainsi l’activation des caspases et l’apoptose. Les études précliniques ont montré que les inhibiteurs du BCL-XL induisaient des régressions tumorales durables dans des modèles de CBNPC et de cancer du sein et présentaient une synergie en association avec un traitement par taxane. La liaison de l’ABBV-637 à l’EGFR à la surface de la cellule provoque l’internalisation de l’ADC, la coupure du système de couplage et la libération intracellulaire de la charge cytotoxique destinée au BCL-XL, ce qui entraîne la mort des cellules apoptotiques. L’ABBV-637 présente une activité antitumorale puissante, basée sur son mécanisme
d’action, en association avec une chimiothérapie ou des agents ciblés dans des modèles de CBNPC et de CETC. Les données précliniques indiquent un profil bénéfice-risque favorable, en particulier pour les tumeurs qui expriment fortement l’EGFR et qui sont dépendantes du BCL-XL.
L’association de l’ABBV-637 avec le docétaxel ou l’osimertinib a été choisie car une forte synergie a été observée in vitro sur les lignées cellulaires cancéreuses et une activité robuste en association a été observée dans les modèles animaux de xénogreffes dérivées de lignées cellulaires ainsi que dans les modèles animaux de xénogreffes dérivées de tumeurs de patients in vivo.
L’étude comprendra une phase d’escalade de la dose d’ABBV-637 en monothérapie dans les tumeurs solides avancées (partie 1), une phase d’escalade de la dose (partie 2a) et une phase d’expansion de dose (partie 2b) d'ABBV-637 en association avec le docétaxel dans le CBNPC en rechute ou réfractaire (RR) exprimant l’EGFR sauvage et mutant, une phase escalade de dose (partie 3a), et une phase d’expansion de la dose d'ABBV-637 en association avec l’osimertinib dans le CBNPC RR exprimant l’EGFR mutant


Objectif principal :
- Évaluer la sécurité et la tolérance de l’ABBV-637 chez des patients présentant des tumeurs solides avancées et déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) d’ABBV-637 administré en monothérapie
- Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) ou la dose maximale administrée (DMA) et la DRP2 d’ABBV-637 administré en association avec le docétaxel ou en association avec l’osimertinib chez des patients présentant un CBNPC RR
- Évaluer le taux de réponse objective (TRO) de l’ABBV-637 administré en association avec le docétaxel ou l’osimertinib chez des patients présentant un CBNPC RR


Objectifs secondaires :
- Évaluer le profil pharmacocinétique (PK) de l’ABBV-637 administré en monothérapie et en association avec le docétaxel ou l’osimertinib. Caractériser la PK de l'osimertinib lorsqu'il est administré en association avec l’ABBV-637.
- Évaluer le TRO de l’ABBV-637 administré en monothérapie
- Évaluer la durée de réponse (DR) de l’ABBV-637 administré en monothérapie et en association avec le docétaxel ou l’osimertinib chez des patients présentant un CBNPC RR. La DR sera évaluée chez les patients qui obtiennent une réponse documentée (réponse confirmée/réponse partielle [RC/RP]) selon les critères d’évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
- Évaluer la survie sans progression (SSP) avec l’ABBV-637 administré en association avec le docétaxel ou l’osimertinib chez des patients présentant un CBNPC RR.
- Évaluer la survie globale (SG) avec l’ABBV-637 administré en association avec le docétaxel ou l’osimertinib chez des patients présentant un CBNPC RR.


Critères d'inclusion :
- Diagnostic histologique de tumeur solide (partie 1) ; les patients inclus dans la partie 2 et la partie 3 (escalade et expansion de la dose en association) doivent présenter un CBNPC (exprimant l’EGFR selon des tests effectués en laboratoire central)
- Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1
- Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1
- Pour la partie 1 uniquement – antécédents de maladie RR qui a progressé avec tous les standards de soin de chimiothérapie ou d’immunothérapie ou de thérapie ciblée.
- Pour la partie 2 uniquement – antécédents de CBNPC RR ayant progressé après un régime de chimiothérapie à base de platine et soit un traitement par un inhibiteur de point de contrôle (checkpoint) immunitaire, ou une thérapie ciblée, et pouvant ne pas avoir été traité par une chimiothérapie à agent unique antérieure.
- Pour la partie 3 uniquement – antécédents de CBNPC RR qui a progressé avec l’osimertinib
- Les patients doivent présenter des constantes biologiques remplissant les critères suivants :
* Taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) <=3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) dans les 7 jours précédant l’administration du jour 1 du cycle 1
* Pour la partie 2 uniquement : ALAT et ASAT doivent être <=1,5×LSN si les phosphatases alcalines (PAL) sont >2,5xLSN ; ALAT et ASAT<=3,0×LSN si PAL<=2,5xLSN
* créatininémie <1,5×LSN ou la clairance de la créatinine calculée >=30ml/min en utilisant le calcul Cockcroft-Gault modifié
* Bilirubine totale <=1,5×LSN dans les 7j précédant l’administration du jour 1 du cycle 1
* Pour la partie 2 uniquement (en association avec le docétaxel) : Bilirubine totale <=1,0×LSN avant administration de la première dose
* Nombre absolu de neutrophiles (NAN)>=1500/mm3
* Numération plaquettaire >=100000/µl
* Hémoglobine >=8g/dl
* QTc <=470 et fraction d'éjection >=50%
* Pour la partie 3 uniquement: aucun antécédent de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie ayant nécessité un traitement par stéroïdes systémiques, ni aucun signe de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active





Schéma thérapeutique :
Dans le cadre de cette étude, l’ABBV-637 sera administré dans cette étude en perfusion intraveineuse (IV) une fois tous les 28 jours par cycles de 28 jours (durées spécifiées pour chaque partie ci-dessous) jusqu'à 24 mois ou jusqu’à progression de la maladie, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable.
Pour la partie 2, le docétaxel sera administré en perfusion IV associé à l’ABBV-637 et ce pendant un maximum de 8 cycles. La poursuite de la monothérapie par ABBV-637 après 8 cycles peut être envisagée pour les patients qui n’ont pas progressé.
Pour la partie 3, l’ABBV-637 sera administré en association avec l'osimertinib (administré par voie orale) jusqu'à progression ou toxicité intolérable


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
GREILLIER Laurent Laurent.GREILLIER@ap-hm.fr 85369
Investigateurs associés
TOMASINI Pascale Pascale.TOMASINI@ap-hm.fr 64601
Attachés de recherche clinique
ARNOUS Chloe chloe.arnous@ap-hm.fr 84612
Autres personnes à contacter
TESTOT-FERRY Albane Albane.TESTOT-FERRY@ap-hm.fr 88477
Mise à jour : 31/01/2022
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