BFR ESS
BFR ESS :
Etude de phase II, randomisée comparative, prospective, multicentrique, évaluant l’impact clinique de l’interruption versus le maintien d’un traitement par inhibiteur de l’aromatase chez les patientes atteintes d’un sarcome du stroma endométrial de bas grade localement avancé ou métastatique.


Investigateur Principal : DUFFAUD Florence;
Type de promotion : Académique institutionnel
Promoteur : CENTRE LEON BERARD
Multicentrique : EuropéenEssai de phase : Phase II
Nombre d'inclusions prévues en France : 40ClinicalTrials : NCT03624244
Type de traitement : Thérapies cibléesEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Les sarcomes utérins sont des tumeurs rares avec une incidence de 1,7 / 100 000 femmes par an, dont 20% de sarcomes du stroma endométrial (SSE). Les patientes porteuses de SSE de bas grade ont un bon pronostic avec un taux de survie globale à 5 ans allant de 66 à 98%, selon le stade de la maladie [Rauh-Hain, 2013).
On estime que 30 et 20% des SSE de bas grade sont diagnostiqués initialement dans un contexte localement avancé ou métastatique respectivement. Contrairement aux sarcomes endométriaux indifférenciés, qui se comportent de manière agressive, les SSE de bas grade sont indolents. Cependant, 25 à 40% des patientes présentant une rechute initiale précoce
doivent être traitées pour une maladie métastatique. La majorité des SSE de bas grade présentent des récepteurs d'oestrogène (RO) et/ou des récepteurs de progestérone positifs et une translocation chromosomique 7;17, avec JAZF1-
SUZ12.
Selon les recommandations de l'ESMO [ESMO Working Group, 2014], le traitement standard pour les patientes atteintes de SSE de stade précoce/non métastatique est l'hystérectomie totale plus ou moins salpingo-ovariectomie bilatérale [Beck et al, 2012].
L'utilisation de l'hormonothérapie (HT) pour les maladies avancées ou métastatiques est recommandée d’après les données rétrospectives de petites séries fournissant la preuve que l’HT a une activité anti-tumorale sur les SSE de bas grade. La chimiothérapie ne doit être envisagée que lorsque l’HT a échoué.
L'HT comprend les inhibiteurs d’aromatase (IA), les progestatifs et l'hormone de libération des gonadotrophines.
Très peu de données sont disponibles sur cette maladie rare, mais les analyses rétrospectives montrent que les IA peuvent fournir des taux de réponse de 46 à 67% chez les patientes présentant un SSE de bas grade métastatique (7% de réponse complète, 60% de réponse partielle) avec une durée moyenne de réponse de 24 mois [Altman et al, 2012].
Même si les IA sont efficaces et bien tolérés, des effets secondaires d'intensité légère à modérée (grade 1-2) (arthrite, bouffées de chaleur, ostéoporose, hypercholestérolémie, événements cardiaques) ont un impact négatif sur le bien-être des patientes en raison de la prise prolongée du traitement. Ces effets doivent être réévalués dans le contexte d’une
telle survie à long terme.
À ce jour, la question de la durée optimale de l’HT dans les ESS de bas grade est toujours en suspens. Nous proposons une étude de phase II, en ouvert, randomisée, multicentrique visant à déterminer la faisabilité de l'interruption des IA chez les patientes atteintes de SSE de bas grade localement avancé ou métastatique après stabilisation à long terme de la maladie ou réponse aux IA. L'étude utilisera une approche bayésienne séquentielle permettant un suivi continu du critère de jugement principal d'efficacité, permettant ainsi un essai avec une taille d’échantillon moindre mais plus informatif, et spécifiquement lié à la prise de décision. Cette méthode est particulièrement adaptée pour caractériser les signaux
d'efficacité dans le cadre d'une pathologie très rare.
Les études ancillaires fourniront des données précieuses visant à identifier les facteurs prédictifs de réponse ou de stabilisation.


Objectif principal :
L'objectif principal est de comparer la survie sans progression (SSP) entre l'interruption et le maintien des inhibiteurs d'aromatase chez les patientes présentant un SSE de bas grade localement avancé ou métastatique.
Le critère de jugement principal sera la survie sans progression (SSP), définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et la date de la première progression radiologique documentée (RECIST 1.1) ou le décès quelle qu’en soit la cause


Objectifs secondaires :
* Comparer entre les bras:
 - La survie globale (SG)
 - La tolérance
- La qualité de vie (QdV)
- Le temps jusqu’à la prochaine mise en route de chimiothérapie / traitement
* Déterminer la survie sans progression après réintroduction des IA dans le bras expérimental
* Déterminer le taux de réponse objective après réintroduction des IA dans le bras expérimental
* Déterminer la durée de réponse aux IA après réintroduction dans le bras expérimental


Critères d'inclusion :
1. Age >= 18 ans
2. Confirmation histologique du SSE de bas grade
3. Maladie localement avancée ou métastatique au diagnostic, ou patiente ayant eu une effraction tumorale pendant l’hystérectomie
4. Traitement par un inhibiteur de l’aromatase (Anastrozole ou Exemestane ou Létrozole) débuté soit :
 - Depuis au moins 24 mois chez les patientes ne présentant pas de tumeur ou une tumeur résiduelle non mesurable à la mise en route de ce traitement
 - Depuis au moins 36 mois chez les patientes présentant une maladie mesurable à la mise en route de ce traitement
5. La maladie doit être contrôlée au moment de la randomisation (réponse objective ou maladie stable) par l’inhibiteur de l’aromatase initié depuis au moins 24 ou 36 mois (voir critère I4.)
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) <= 2
7. Affiliation à un régime d’assurance maladie
8. Consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique à l’étude


Critères d'exclusion :
1. Femme enceinte ou allaitante
2. Patiente utilisant simultanément d’autres agents antinéoplasiques approuvés ou expérimentaux
3. Maladie concomitante majeure affectant le système cardiovasculaire, le foie, les reins, le système hématopoïétique ou considérée comme cliniquement importante par l’investigateur et qui pourrait être incompatible avec la participation de la patiente à l’étude ou interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude
4. Antécédents de tumeurs malignes autres que celle de l’étude (sauf pour les carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau ou les carcinomes in situ du col de l'utérus), sauf si la patiente ne présente pas de signe de récidive depuis au moins trois ans
5. Patientes prenant des traitements interdits concomitants (voir section «Traitements concomitants/interdits»)
6. Contre-indication aux inhibiteurs de l’aromatase selon les Résumés des Caractéristiques du Produit
7. Patiente sous tutelle ou curatelle


Schéma thérapeutique :
Après signature du consentement éclairé et vérification des critères d'éligibilité, les patientes seront randomisées, selon une stratification sur «la ligne de traitement par IA» (première vs >= 2) et le statut de la maladie à l'introduction de la dernière ligne d’IA (présence ou absence de maladie mesurable selon RECIST 1.1.) :
- Bras A : Interruption de l’inhibiteur d’aromatase (jusqu’à progression)
- Bras B : Poursuite de l’inhibiteur d’aromatase (jusqu’à progression ou toxicités…)
Les patientes continueront le traitement de l’étude jusqu’à progression de la maladie, toxicités inacceptables ou volonté d’arrêter l’étude.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
DUFFAUD Florence Florence.DUFFAUD@ap-hm.fr 88377
Attachés de recherche clinique
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
Mise à jour : 07/06/2019
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