BI 1336-0011
BI 1336-0011 :
Etude de phase Ib , en ouvert, du BI 836880 en association avec le BI 754091 pour évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et l’efficacité chez des patients naïfs et précédemment traités par inhibiteurs de « check point » atteints de cancer bronchique non épidermoïde non à petites cellules (CBNPC) métastatique ou localement avancé.


Investigateur Principal : BARLESI Fabrice;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : Boehringer Ingelheim
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : 10ClinicalTrials : NCT03468426
Type de traitement : Immunothérapie-VaccinothérapieEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
L'inhibition des check point (PD-1 et PD-L1) et l’inhibition de l'angiogenèse (VEGF, Ang-2) ont montré une activité antitumorale avec un bénéfice clinique chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Malgré ces résultats, un nombre important de patients ne répondent pas à ces traitements ; la plupart de ces patients rechuteront et mourront de leur maladie. Il est donc nécessaire de définir une nouvelle stratégie thérapeutique pour améliorer l’efficacité clinique et développer de nouveaux traitements pour ces patients.
Il est bien établi que des facteurs pro-angiogéniques (par exemple VEGF-A) ont un effet immunosuppresseur dans le microenvironnement tumoral. Les données précliniques ont montré une modulation des cellules immunosuppressives par un traitement anti-VEGF et une amélioration de l'effet antitumoral de la combinaison de l'inhibition du VEGF et du PD-1. De plus, les données précliniques concernant le BI836880 ont montré un effet additif de l'inhibition de l'angiopoïétine en plus de l'inhibition du VEGF et du PD-1.
Ce rationnel scientifique et les données précliniques justifient l’intérêt d’évaluer cette combinaison (BI836880 + BI754091) dans cet essai, en particulier l'effet de la triple inhibition VEGF, de l'Ang-2 et du PD-1 en terme de tolérance et d’efficacité dans 2 populations de patients atteints CBNPC, selon le statut PD-L1. Cela permettra de décider du développement de cette association chez les patients atteints de CBNPC et des études de phase II.


Objectif principal :
PARTIE I : Phase d’escalade de dose : déterminer la dose recommandée pour la phase II (RP2D) de BI 836880 en association avec le BI 754091

PARTIE II : Phase d’extension : évaluer l'activité anti-tumorale de BI 836880 en combinaison avec BI 754091
- Cohorte A: Patients avec une faible expression de PD-L1 : 1 à 49%
- Cohorte B: Patients avec une expression PD-L1 élevée : >= 50%


Objectifs secondaires :
PARTIE I :
- Obtenir des données de sécurité et de tolérance
- Evaluer la pharmacocinétique (PK) de BI 836880 et BI 754091 au cours après le premier et le quatrième cycle de traitement

PARTIE II
- Collecter des données sur l'innocuité et approfondir l'étude de l'efficacité clinique, y compris le contrôle de la maladie (DC), la durée de la réponse objective (DoR), la survie sans progression (SSP) et la réduction de la taille de la tumeur
- Evaluer la PK de BI 836880 et BI 754091 (après le premier et le quatrième cycle de traitement)


Critères d'inclusion :
1. Age >= 18 ans
2. CBNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique, confirmé pathologiquement avec expression de PDL1 disponible et > 1% par IHC (selon le test de diagnostic compagnon de Pembrolizumab, déterminé par un laboratoire de pathologie local qualifié)
3. Aucun traitement antérieur avec un inhibiteur de check point ou patients traités avec un inhibiteur de check point comme dernier traitement avant d'entrer dans l'étude.
4. Progression documentée de la maladie ou rechute (basée sur l'évaluation de l'investigateur) pendant ou après au moins 2 cycles de chimiothérapie à base de platine en première ligne du CBNPC de stade IIIB / IV. Cela inclut les patients rechutant dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie ou chimio radiothérapie (néo) adjuvante / curative
5. Au moins une lésion cible (en dehors du cerveau) pouvant être mesurée avec précision selon les critères d'évaluation RECIST version 1.1
6. Lésion avec un diamètre >= 2 cm évaluée par le radiologue comme étant approprié pour l'évaluation DCE-MRI (Partie I seulement)
7. Indice de performance (ECOG) <= 1
8. Espérance de vie >= 3 mois après le début du traitement selon l'avis de l'investigateur
9. Les toxicités liées à une thérapie anticancéreuse précédente doivent être revenues à leurs valeurs de baseline ou être de grade CTCAE 1, à l’exception de l’alopécie (tout grade) et de la neuropathie sensorielle périphérique qui peut être de grade <= 2 ou considérée non cliniquement significative
10. Signature du formulaire de consentement selon la réglementation ICH-GCP et réglementation locale
11. Disponibilité et volonté d’accepter une biopsie fraîche de tissu tumoral : une avant le début du traitement et une seconde à la fin du 2ème cycle de traitement (le dernier pour l'escalade de dose seulement). Dans le cas où une biopsie fraîche ne peut être obtenue (par ex. lésions inaccessibles ou inquiétude pour la sécurité du patient), un échantillon archivé est accepté s’il est obtenu jusqu'à 6 mois avant la première administration en l’absence de traitement antitumoral systémique administré pendant cette période
12. Fonctions hématologiques, rénales et hépatiques normales (tous les examens doivent être effectués dans les 10 jours avant début du traitement)
13. Pour les femmes en âge de procréer et les hommes capables d’avoir un enfant, doivent être prêts et capable d’utiliser une méthode de contraception efficace selon les critères ICH M3 (R2) qui donne un taux d’échec de moins de 1% par an lorsque celle-ci est prise correctement, en commençant dès la visite de sélection et jusqu’à 150 jours après la dernière dose de traitement BI 836880 et BI 754091. Une liste des méthodes de contraception qui correspondent à ces critères est donnée dans le formulaire d’information patient. Les patientes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant la prise des traitements. Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Le test de grossesse sérique doit être négatif pour que le patient soit éligible.


Critères d'exclusion :
1. Hypersensibilité connue aux médicaments expérimentaux ou à leurs excipients ou risque d'allergie de réaction anaphylactique au traitement selon le jugement de l’investigateur (par ex. patient ayant des antécédents de réaction anaphylactique ou maladie auto-immune non contrôlée par des anti-inflammatoires non stéroïdiens, de corticostéroïdes inhalés ou l'équivalent de prednisone <=10mg/jour)
2. Infection par le virus de l'immunodéficience connue ou infection active par le virus de l'hépatite B ou C
3. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux (mAbs)
4. Les doses de corticostéroïdes immunosuppresseurs (> 10 mg de prednisone par jour ou l'équivalent)
dans les 4 semaines avant la première administration du traitement de l’étude
5. Traitement anticancéreux en cours ou dans les 28 jours (ou équivalents de 5 demie- vies) avant le début du traitement de l’étude
6. Toute maladie concomitante graves pouvant affecter la compliance à l'essai ou pouvant impacter l'évaluation de l’efficacité ou de l’innocuité du traitement à l'essai, telles que les maladies neurologiques, psychiatriques, infectieuses ou les ulcères actifs (au niveau du tractus gastro-intestinal, de la peau) ou une anomalie d’un paramètre de laboratoire qui peut augmenter le risque associé à la participation à l’essai ou à l’administration du traitement, et qui, selon l'investigateur, rendrait le patient non éligible à l’essai
7. Blessures graves et / ou chirurgie ou fracture osseuse dans les 4 semaines suivant le début du traitement, ou interventions chirurgicales planifiées pendant la période d'essai
8. Antécédents personnels ou familiaux de prolongation du QT et / ou de syndrome long du QT, ou prolongation de l’intervalle QTcF > 470 ms à la baseline
9. Maladies cardio-vasculaires / cérébro-vasculaires importantes (par exemple hypertension non contrôlée, angine instable, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, insuffisance cardiaque congestive > NYHA II). L’hypertension non contrôlée étant définie comme étant au repos >= 140 mmHg pour la pression systolique ou >= 90 mmHg pour la diastolique (avec ou sans traitement), mesurée conformément à la section 5.3.4 et à l'annexe 10.2
10. Fraction d’Ejection Ventriculaire Gauche (FEVG) < 50%
11. Antécédents d'événement hémorragique ou thromboembolique grave au cours des 12 derniers mois
(à l'exception de la thrombose veineuse centrale sur cathéter et la thrombose veineuse profonde périphérique)
12. Prédisposition héréditaire connue au saignement ou à la thrombose selon l'avis de l’investigateur
13. Patient avec des métastases cérébrales symptomatiques et/ou nécessitant un traitement
14. Patients nécessitant un traitement curatif par anticoagulant (conformément aux recommandations locales)
Les anti-vitamines K et autres anticoagulants ne sont pas autorisés; L’héparine de bas poids moléculaire autorisée seulement en traitement préventif et non curatif
15. Antécédents de pneumonie au cours des 5 dernières années
16. Patients sous protection judiciaire et patients légalement placés en institution
17. Patients incapables ou non disposés à se conformer au protocole
18. Participation antérieure à cet essai (Partie 1 ou Partie 2)
19. Abus chronique d'alcool ou de drogue ou toute condition qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait entraîner un manque de fiabilité et de compliance pour terminer l’essai
20. Femmes qui sont enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l’étude


Schéma thérapeutique :
PARTIE 1 : Phase d’escalade de dose :
L’escalade de dose sera guidée par un modèle de régression logistique bayésienne (voir section 7 du protocole).
La première dose utilisée sera 360 mg de BI836880 + 240 mg de BI754091. Pour la première cohorte 2 patients seront inclus. Pour la cohorte suivante (500 mg), il est prévu d’inclure 3 patients puis 6 patients supplémentaires. De même pour la 3ème cohorte (720 mg), 9 patients au total seront inclus. A chaque cohorte, le nombre de DLT sera évalué lorsque le dernier patient inclus aura complété 1cycle de traitement (3 semaines). La décision de poursuivre le recrutement (escalade de la dose, diminution de dose ou extension de la cohorte) sera prise par le comité (SMC : Safety Monitoring Committee) sur la base de l’analyse des données de sécurité recueillies ainsi, le calcul du risque de surdosage (EWOC, section 4.1.3 du protocole) et des données par exemple données de PK, PD) disponibles.
Une fois la dose recommandée (RP2D) déterminée dans la partie 1, l’étude se poursuivra avec la partie 2 après soumission du dossier et autorisation obtenues des autorités (ANSM/CPP).

PARTIE 2 : Phase d’extension :
Pour évaluer l'efficacité et la tolérance de BI 836880 en association avec BI 754091 chez ces patients,
Il est prévu d'inclure 60 patients (dont 10 en France) dans la partie 2.
Les patients éligibles seront inclus dans 2 cohortes, 30 patients par cohorte selon leur niveau d'expression du PD-L1:
- Cohorte A: Patients avec une faible expression de PD-L1 : 1 à 49%
- Cohorte B: Patients avec une expression PD-L1 élevée : >= 50%
L’administration de BI 836880 + BI 754091 sera répétée toutes les 3 semaines (cycle de 3 semaines). Les patients seront traités jusqu’à progression (RECIST 1.1), toxicité intolérable ou retrait du consentement.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
BARLESI Fabrice Fabrice.BARLESI@ap-hm.fr  
Investigateurs associés
GREILLIER Laurent Laurent.GREILLIER@ap-hm.fr 65926
TOMASINI Pascale Pascale.TOMASINI@ap-hm.fr  
Attachés de recherche clinique
LE RAY Maryannick Maryannick.LE-RAY@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
TESTOT-FERRY Albane Albane.TESTOT-FERRY@ap-hm.fr  
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
VACHER Justine justine.vacher@ap-hm.fr  
NTAWANGA Jehuel jehuel.ntawanga@ap-hm.fr  
TSIKA MAMPEMBE Luce Luce.TSIKA@ap-hm.fr  
ANDREOTTI Nicolas Nicolas.ANDREOTTI@ap-hm.fr  
DELBECQUE Fanny Fanny.DELBECQUE@ap-hm.fr  
Mise à jour : 01/02/2019
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