BI 1367-0001
BI 1367-0001 :
Etude en ouvert de phase Ia/Ib visant à déterminer la dose de BI 894999 pris par voie orale une fois par jour chez des patients présentant des tumeurs malignes à un stade avancé, avec une administration répétée en cas de bénéfice clinique.


Investigateur Principal : GREILLIER Laurent;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : Boehringer Ingelheim
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : 30ClinicalTrials : NCT02516553
Type de traitement : Thérapies cibléesEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
La plupart des patients atteint d’un cancer succombent de leur maladie. C’est pourquoi il est nécessaire de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer la survie des patients ayant un cancer avancé ou métastatique. Cela est particulièrement vrai pour les patients atteints de cancer de la lignée NUT, cancer malin, très agressif, pour lequel aucun traitement standard n’a été établi. Comme cette maladie rare est observée chez les adolescents et les jeunes adultes, pour cette indication, l’essai permettra l’inclusion de patients mineurs âgés de 15 ans ou plus.
Récemment, les données préliminaires d’études de Phase I avec d’autres BET inhibiteurs ont été rapportées et des résultats prometteurs ont été observés chez des patients atteints de lymphomes et plus spécialement de lymphomes malins non Hodgkinien du type lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). Dans l’étude de Phase I CPI-0610 chez des patients avec un lymphome réfractaire ou en rechute, des réponses objectives ont été observées chez 4 patients atteints d’un lymphome dont 3 avec un LDGCB. Dans l’étude de Phase I OTX015 avec des hémopathies malignes avancées, 3 patients avec un LDGCB ont eu une réponse objective.
Dans l’étude clinique en cours 1367.1, deux réponses ont été rapportées chez les patients atteints d’une tumeur solide: une réponse partielle chez un patient atteint d’un adénocarcinome de l’intestin grêle (traité selon le schéma d’administration A) jusqu’à la fin du cycle 12 et une réponse partielle chez un patient atteint d’un carcinome épidermoïde oesophagien (traité selon le schéma d’administration B) jusqu’à la fin du cycle 6.
Le BI 894999 est un inhibiteur puissant du bromodomaine BET. Il bloque donc la transcription de gènes significatifs mais encore non identifiés. Il bloque ainsi la prolifération cellulaire et induit l’apoptose cellulaire des cellules cancéreuses.
En se basant sur les résultats des études précliniques menées avec le BI 894999, l’observation de son activité tumorale et de son profil de sécurité d’emploi, mais aussi les résultats des autres études avec d’autres BET inhibiteurs ; des tests du BI 894999 au niveau clinique se justifient.
Cette étude 1367-0001 est une étude de première administration à l’homme afin de déterminer le profil de sécurité et la Dose Maximale Tolérée (DMT) du BI 894999 chez des patients avec un cancer pour lequel il n’y a plus d’option de traitements standards.
Cette étude a commencé en Belgique en 2015. Aussi, la France ne sera pas dans le cadre d’une première administration à l’homme.
La France participera à la phase d’expansion de cette étude dans les tumeurs solides (Phase Ib) : cancer pulmonaire à petites cellules, cancer métastatique de la prostate résistant à la castration, cancer colorectal et carcinome NUT (NC).
Elle participera également à la phase de détermination de dose et d’extension de la cohorte DMT pour les
LDGCB (Phase Ia).


Objectif principal :
- Phase de recherche de dose (Phase Ia) :
Déterminer la DMT et apporter des données de sécurité en terme d’évènements indésirables des patients avec un LDGCB en utilisant le schéma d’administration déterminé (schéma B) lors de l’escalade de dose des tumeurs solides.
LA DMT va aussi être déterminé pour le schéma d’administration C (une dose de charge le 1er jour, suivi d’une dose d’entretien pendant les 6 jours suivants, puis une pause d’une semaine sans traitement, répété toutes les 2 semaines par cycles de 4 semaines) chez les patients LDGCB. Une fois que les deux DMT sont déterminées pour les deux schéma d’administration B et C chez les patients LDGCB, le DMC recommandera le meilleur schéma et la meilleure dose à utiliser pour l’extension de la cohorte chez les patients LDGCB.

-Phase d’expansion (Phase Ib) :
L'objectif principal est la récolte de données additionnelles de sécurité à la dose recommandée pour la phase d’expansion (2,5mg avec le schéma B a été recommandé par le DMC) et avec le schéma (entre B et C, si C devient applicable) et la dose recommandé par le DMC pour la cohorte Carcinome NUT.


Objectifs secondaires :
- Phase de recherche de dose :
Déterminer le profil de pharmacocinétique (PK) du BI 894999 après une et plusieurs doses et évaluer l’activité anti-tumorale chez les patients atteints de LDGCB.

- Phase d’expansion :
Avoir un plus grand nombre de patients atteints de tumeurs solides présentant des résultats PK évaluables à la dose recommandée avec les schéma B dans les 4 types de tumeurs solides et avec le schéma C pour les carcinomes NUT (si applicable), et pour étudier l’activité anti-tumorale dans ces types de tumeurs.

Autres objectifs :
Des études exploratoires seront menées en parallèle afin d’étudier la relation entre les données de biomarqueurs et les paramètres de PK, s’il apparait que les biomarqueurs sont affectés par le traitement, afin de fournir des données sur la modulation de la cible par le BI 894999 au niveau du tissu tumoral (à la DMT et lors de la phase d’expansion) et au niveau sanguin (dans les 2 parties).


Critères d'inclusion :
• Tumeur solide confirmé histologiquement avec échecs traitements conventionnels ou ne pouvant pas recevoir les thérapies standard; échecs >= 2 lignes pour LDGCB
• Age >= 18 ans LBGCB ou >= 15 ans pour NUT
• Indice de performance <= 2 (OMS)
• Récupérations des précédentes toxicités au moins CTCAE <= 1
• Espérance de vie >= 12 semaines
• Méthode de contraception efficace si en âge de procréer
• Consentement éclairé signé
• LDGCB : Maladie mesurable (les lésions irradiées ne sont pas qualifiées de lésions cibles) suivant les critères RECIL 2017 (R17-3378) sur le scanner


Critères d'exclusion :
• Incapacité à avaler des comprimés
• Maladie sévère supplémentaire, ou maladie concomitante non cancéreuse
• Antécédent ou présence de maladie cardiovasculaire et FEVG < 50% à la sélection
• Signe clinique évident de la progression de la maladie au niveau cérébral ou maladie leptoméningée dans les 28 jours avant le début du traitement
• Présence d’un autre cancer nécessitant une prise en charge trt anticancéreux
• Neutrophiles<1500/mm3
• Plaquettes<100 000/mm3
• Bilirubine>1,5 mg/dL (>26 µmol/L, SI) (à l’exception d’un syndrome de Gilbert connu: un taux jusqu’à 2 mg/dL ou 34,2 µmol/L est alors accepté)
• AST/ALT>2,5xLNS (jusque 5 fois la norme supérieure en cas de présence de métastases hépatiques)
• Créatinine>1,5 mg/dL (>132 µmol/L, SI)
• Femme enceinte ou allaitant
• Précédent traitement avec une inhibiteur BET


Schéma thérapeutique :
Les patients reçoivent du BI 894999 per os selon un schéma d’escalade de dose

Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
GREILLIER Laurent Laurent.GREILLIER@ap-hm.fr 85369
Investigateurs associés
COSTELLO Regis Regis.COSTELLO@ap-hm.fr 84151
Attachés de recherche clinique
ARSLAN Defne Defne.ARSLAN@ap-hm.fr  
Mise à jour : 27/01/2021
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