BMS CA209-8FC
BMS CA209-8FC :
Etude clinique de phase 1, randomisée en double-aveugle, en groupes parallèles, comparant les pharmacocinétiques du BMSCHO1-nivolumab et du nivolumab chez des patients après résection complète d’un mélanome de stade IIIa/b/c/d ou IV.


Investigateur Principal : GROB Jean-Jacques;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : BMS
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT03980314
Type de traitement : Immunothérapie-VaccinothérapieEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Bristol-Myers Squibb (BMS) s’est engagé à développer une nouvelle banque de cellules-mère monoclonales, à partir d'une lignée de cellules hôtes recombinantes de CHO (Chinese Hamster Ovary), appelée BMSCHO1, en vue de la fabrication commerciale à long terme du nivolumab (BMSCHO1-nivolumab, également désigné dans ce protocole par « processus D »). La lignée cellulaire BMSCHO1 et la lignée cellulaire parent (dont est issu le nivolumab actuellement commercialisé) partagent la même généalogie.
Le nivolumab est en cours de développement dans le mélanome, les cancers du rein et du poumon non à petites cellules, ainsi que dans d'autres indications. Les essais cliniques en cours utilisent le nivolumab fabriqué à l'aide du processus nommé « C ». Le produit fabriqué avec le processus D (BMSCHO1-nivolumab) n'a été utilisé dans aucune étude clinique jusqu’ici.
BMS a développé cette lignée cellulaire BMSCHO1-nivolumab pour permettre la croissance dans des milieux de culture cellulaire chimiquement définis et augmenter la productivité. La monoclonalité de la nouvelle lignée cellulaire a été confirmée et celle-ci génère du nivolumab qui est biochimiquement comparable à la substance médicamenteuse du nivolumab actuellement approuvée.
Répondant à une récente directive réglementaire (FDA / EMA) sur les biosimilaires, la présente étude CA209-8FC a pour but d’évaluer la biocomparabilité du processus D par rapport au processus C. Si cette biocomparabilité est démontrée, BMS cherchera alors à remplacer le nivolumab actuellement commercialisé et utilisé en essais cliniques par un produit dérivé du processus D.
L’étude CA209-8FC est une étude randomisée, parallèle, en double-aveugle, à doses multiples et comportant deux traitements (BMSCHO1-nivolumab et nivolumab) visant donc à évaluer la biocomparabilité du processus D par rapport au processus C. Elle utilisera un schéma d’étude parallèle plutôt qu'un schéma croisé pour éviter la longue période d'élimination du nivolumab liée à son temps de demi-vie (17 à 25 jours). De plus, un schéma parallèle évite la confusion possible entre l’immunogénicité et les résultats de sécurité qui seraient obtenus en utilisant un schéma croisé.
Pour étudier cette biocomparabilité, l'indication choisie est le traitement adjuvant du mélanome et la population d’étude sélectionnée celle de patients diagnostiqués d’un mélanome de stade IIIa/b/c/d ou de stade IV, après sa résection complète. L’analyse pharmacocinétique de nivolumab dans cette population traitée en adjuvant a révélé que les patients ne présentaient qu’une variabilité de clairance négligeable dans le temps par rapport aux patients en stade de mélanome avancé, conduisant ainsi à une variabilité moindre des paramètres pharmacocinétiques.
Cette population est considérée comme homogène et sensible au médicament à l’étude, qui est actuellement approuvé pour le traitement adjuvant et métastatique du mélanome dans divers pays du monde. La pharmacocinétique du nivolumab a été évaluée chez les patients pour le nivolumab en monothérapie et le nivolumab avec ipilimumab. En particulier, la pharmacocinétique du nivolumab en monothérapie a été étudiée pour des doses allant de 0,1 à 20 mg/kg, administrée en une dose unique ou en doses multiples, en intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 ou 3 semaines. Les concentrations de nivolumab à l’état d’équilibre ont été atteintes au bout de 12 semaines avec une dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines (Q2W). En tenant également compte des données de sécurité, d’efficacité et d’exposition, la dose de nivolumab de 3 mg/kg Q2W a été sélectionnée pour les études portant sur de nombreuses indications de tumeur solide, y compris le traitement en adjuvant du mélanome. Ainsi, dans cette étude CA209-8FC, les traitements par nivolumab, qu’il soit issu du processus C ou du processus D, seront administrés à une dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu’à la 17ème semaine (« steady state ») après l’initiation du traitement.
L’hypothèse de recherche de l’étude est que les pharmacocinétiques du nivolumab fabriqué par les processus C et D sont comparables chez des patients atteints de mélanome de stade III ou IV, après résection complète des lésions (sans signe décelable de maladie), sur la base de leur exposition mesurée par l’aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps, dans un intervalle de temps allant de 0 à 336 heures (14 jours), après la première dose et à l'état d'équilibre.


Objectif principal :
Comparer les pharmacocinétiques du processus D par rapport au processus C

Objectifs secondaires :
- Caractériser les pharmacocinétiques du processus D et du processus C
- Evaluer l’immunogénicité du processus D et du processus C
- Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du processus D et du processus C


Critères d'inclusion :
1. Consentement éclairé signé
2. Mélanome stade IIIa/b/c/d ou AJCC IV histologiquement confirmé et complètement réséqué chirurgicalement (sans maladie détectable, avec marges négatives sur échantillons).
Tous les mélanomes (sauf mélanomes oculaires ou uvéaux) sont éligibles pour ce protocole, quel que soit site primaire. Les mélanomes muqueux sont éligibles.
a) Stade III (a ou b ou c ou d): signes cliniques ou radiographiques de méta régionales, soit dans les gg lymphatiques régionaux, soit des méta locorégionales se manifestant sous forme de méta satellites ou en transit, ou encore microsatellites découverts au moment de l'évaluation microscopique de la biopsie diagnostique de la tumeur primitive. Anapath : méta régionales, gg lymphatiques régionaux et/ou méta microsatellites / satellites / en-transit, et pas de méta à distance. Anapath pour stades IIIa, IIIb, IIIc ou IIId doit être revu, daté, signé par l’investigateur avant randomisation (confirmation lors de l’appel de randomisation).
b) Stade IV : Anapath confirmant marges négatives doit être revu, daté et signé par investigateur avant randomisation.
c) Pour système nerveux central, confirmation de marges négatives par documentation indiquant résection complète des lésions
3. Stade III : résection complète documentée sur comptes-rendus chirurgicaux et Anapath ; et Stade IV : résection complète avec marges négatives pour la maladie, sur Anapath
4. Résection complète au cours des 12 semaines avant randomisation
5. Un bloc tumoral (paraffiné, fixé au formol) (obtenu dans les 12 semaines avant inclusion) ou 20 lames blanches (sectionnées dans les 12 semaines avant inclusion) pour analyse de biomarqueurs. Ne pas avoir reçu thérapie anticancéreuse systémique entre la date d’obtention du tissu tumoral et l’inclusion. La biopsie doit être excisionnelle, incisionnelle ou réalisée au trocart.
NB: labo central fournira au système IwRS les résultats du test PD-L1 avant randomisation (Jusqu'à 20 participants pourront être autorisés à commencer ttt avant confirmation du labo centralisé, à la discrétion du médecin international BMS de l’étude)
NB: biopsies à l’aiguille fine (par aspiration) et biopsies de lésions osseuses sans tissus mous non acceptées
6. Scanners ou IRMs : thorax, abdo, pelvis et tous sites connus de la maladie réséquée dans le cadre de la maladie (stade IIIa/b/c/d ou stade IV), IRM cérébral (scanner autorisé si IRM contre-indiqué ou si pas d’antécédents connus de lésions cérébrales réséquées).
Si gg lymphatiques équivoques >= 10mm et <15mm dans l’axe court éligibles si confirmation par histologie / cytologie disponible. Si risque de biopsie trop élevé ou si biopsie non réalisable, 2 scanners ou IRMs séquentiels doivent être disponibles et ne montrer aucune maladie mesurable et en progression, ou un TEPscan avec absence d'absorption de fluorodésoxyglucose. 2e scanner au moins 4 semaines après scanner initial. Gg lymphatiques >= 15mm dans axe court sont définis comme pathologiques. Dissections complètes des gg sentinelles sont nécessaires si gg lymphatiques positifs (cellules malignes découvertes au cours de biopsies de gg sentinelles) et ce, même s'il n'y a pas de gg détectables cliniquement sur l'imagerie.
7. Bilan radiographique initial complet disponible avant randomisation
8. Indice de performance ECOG = 0 ou 1
9. Ne pas avoir reçu de traitement anticancéreux (ex : ttt systémiques, locaux, radiologiques ou radiopharmaceutiques) pour leur mélanome, sauf :
- chirurgie pour lésion(s) du mélanome
- radiothérapie cérébrale post-résection si méta cérébrales
- thérapie adjuvante par interféron si terminée au moins 6 mois avant randomisation
10. Méta céréb traitées avant doivent être sans signe de récidive par IRM depuis au moins 4 semaines après ttt. Ne pas avoir reçu de doses immunosuppressives de corticoïdes (> 10mg/j prednisone ou équivalent) depuis au moins 14j avant début du ttt et être revenu après opération à l’état neurologique initial.
11. En plus du traitement des méta céréb par neurochirurgie, Radiothérapie adjuvante autorisée après résection. Les doses immunosuppressives de stéroïdes systémiques (> 10mg/j prednisone ou équivalent) doivent être arrêtées >= 14j avant administration du ttt d’étude.
12. Chirurgies nécessitant AG doivent être réalisées au moins 4 semaines avant administration du ttt. Chirurgies nécessitant AL ou épidurale doivent être réalisées au moins 72h avant administration du ttt
13. Hommes ou femmes >= 18 ans
14. Patientes susceptibles d’avoir des enfants doivent obtenir un résultat négatif à un test de grossesse urinaire ou sanguin, réalisé dans les 24 heures avant le début du traitement (test urinaire ou sanguin ayant une sensibilité suffisante : 25 UI/L d’HCG ou équivalent).


Critères d'exclusion :
1. Femmes enceintes ou allaitantes
2. Toute maladie significative aigue ou chronique
3. Toute intervention chirurgicale majeure (nécessitant une AG) dans les 4 semaines avant administration du ttt
4. Don de sang à une banque du sang ou lors d’une étude clinique (excepté pour une visite de sélection) dans les 4 semaines avant administration du ttt [si don de plasma uniquement : dans les 2 semaines seulement de l’administration]
5. Transfusion sanguine dans les 4 semaines avant administration du ttt
6. Antécédent de mélanome oculaire ou uvéal,
7. Maladies auto-immunes connues, actives ou suspectées. Peuvent être inclus : diabète de type I, hypothyroïdie nécessitant seulement hormonothérapie de remplacement, certaines maladies de peau (vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de ttt systémique, ou des pathologies qu’on n’attend pas voir réapparaitre en absence d’un élément déclencheur externe
8. Cancer actif dans les 3 précédentes années, excepté cancers curables localement et qui sont apparemment guéris, tels que cancer basocellulaire ou épidermoïde, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col utérin ou du sein
9. Pathologies nécessitant ttt systémique avec corticoïdes (> 10 mg/j prednisone ou équivalent) ou autres thérapies immunosuppressives dans les 14j avant administration du ttt. Corticoïdes inhalés ou topiques, et doses d’une corticothérapie de substitution > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, sont autorisés si pas de maladie auto-immune active
10. Thérapie(s) précédente(s) pour le mélanome, à l’exception de la chirurgie pour la(es) lésion(s) du mélanome, et/ou des radiothérapies adjuvantes après résection neurochirurgicale des lésions cérébrales, et d’une thérapie adjuvante par interféron.
En particulier, les sujets précédemment traités par anticorps anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, ou anti-CTLA-4 (incluant l’ipilimumab, ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de signalisation) ne sont pas éligibles
11. Ttt antérieur par interféron en adjuvant autorisé si terminé au moins 6 mois avant randomisation
12. Ttt dirigé contre le mélanome réséqué (ex : chimiothérapie, agents de thérapie ciblée, biothérapie, perfusion de membre) et qui est administré après résection complète autre que les radiations en adjuvant après la résection neurochirurgicale
13. Test positif au VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu
14. Troubles médicaux graves ou incontrôlés
15. Vaccination avec un vaccin vivant/atténué dans les 30j avant 1e administration du ttt
16. Incapacité de se conformer aux restrictions de ttt et aux ttt interdits énumérés
17. Ttt avec des préparations botaniques (ex : suppléments à base de plantes ou des remèdes traditionnels chinois) destinés à maintenir l’état de santé général ou au ttt de la maladie à l’étude (mélanome) dans les 2 semaines avant randomisation / le ttt
18. Allergies et évènements indésirables :
- Atcd allergie aux immunothérapies (ex, anri-PD1 / anti-PD-L1) ou produits reliés
- Atcd allergie ou d’hypersensibilité aux composants des produits d’étude
- Atcd de toute allergie significative aux médicaments (comme anaphylaxie ou hépatotoxicité)
19. Prisonniers ou sujets involontairement incarcérés
20. Personnes en placement obligatoire pour ttt d'une maladie psychiatrique ou physique (ex : maladie infectieuse)





Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
GROB Jean-Jacques Jean-jacques.GROB@ap-hm.fr 88591
Investigateurs associés
MONESTIER Sandrine Sandrine.MONESTIER@ap-hm.fr 68942 / 89493
MALLET Stephanie Stephanie.MALLET@ap-hm.fr 88806
HESSE Sylvie Sylvie.HESSE@ap-hm.fr 88804
AYMONIER Marie Jennifer Marie.AYMONIER@ap-hm.fr  
GAUDY Caroline Caroline.GAUDY@ap-hm.fr 85780
Attachés de recherche clinique
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
VIEU Elisabeth Elisabeth.VIEU@ap-hm.fr 84930
Mise à jour : 07/11/2019
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