CA209-605
CA209-605 :
Etude de phase 1 évaluant la combinaison de la radiothérapie hypo-fractionnée et du Nivolumab seul ou en association avec l'Ipilimumab, chez des patients atteints de cancer du poumon non à cellules prétraités de stade avancé


Investigateur Principal : BARLESI Fabrice;
Type de promotion : Académique institutionnel
Promoteur : AP-HM
Multicentrique : NationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : 24ClinicalTrials : NCT03509584
Type de traitement : RadiothérapieEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Le nivolumab utilisé comme traitement de seconde ligne chez des patients atteints d’un carcinome bronchique non à petites cellules à un stade avancé a démontré sa supériorité au docetaxel en monothérapie (Borghaei H et al, NEJM 2015; Brahmer et al, NEJM 2015).
A long terme, la survie semble pourtant limitée à une proportion de 20 % de ces patients traités. A ce jour, aucun marqueur biologique définitif, y compris les cellules tumorales ou infiltrantes exprimant PD-L1 n’ont démontré l’efficacité du nivolumab (K Kerr et al, J Thorac Oncol 2015).
L’ipilimumab a montré la même efficacité sur la même population de patients (Lynch T et al, J Clin Oncol 2012; Tomasini et al, Ther Adv Med Oncol 2012).
Au final, l’association de l’ipilimumab / nivolumab a suggéré une meilleure efficacité que le nivolumab seul chez des patients atteints d’un carcinome bronchique non à petites cellules à un stade avancé avec un profil d’innocuité acceptable (Rizvi N et al, J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL02.05).
En parallèle, la radiothérapie hypo-fractionnée a été suggérée pour activer le système immunitaire tel que démontré par l’apparition d’un effet abscopal (Golden EB et al, Lancet Oncol 2015). Certains cas dans le mélanome et le cancer bronchique non à petites cellules ont renforcé cette hypothèse (Golden EB et al, Cancer Immunol Res 2013).
En outre, les données précliniques et cliniques suggèrent que le rayonnement peut avoir un effet synergique avec les anticorps ciblant les points de contrôle immunitaire (PD-1, PD-L1, CTLA-4) et améliorer l’efficacité anti-tumorale (Twyman-Saint Victor C et al, Nature 2015; pour revue, voir Shahabi V et al, Am J Clin Oncol 2015; Vanpouille-Box C et al, Vaccine 2015).
La radiothérapie fractionnée, délivrée en combinaison avec des anticorps monoclonaux anti-PD-1 ou anti-PD-L1 génèrent une efficacité de réponses des cellules T CD8 qui ont un rôle dans le contrôle de la tumeur locale, la survie à long terme et une protection contre la réapparition de la tumeur (Dovedi et al, Cancer Research 2014).
Pour ce faire, la combinaison de radiothérapie en une seule fraction ou hypo fractionnée avec le nivolumab (anti-PD-1) et/ou l’ipilimumab (anti-CTLA-4) justifie de nouvelles investigations.
Cependant un large nombre de doses, de séquences et de schéma d’administration reste possible. Pour sélectionner la meilleure combinaison, un modèle mathématique d’immunothérapie en synergie avec de la radiothérapie a été mis en œuvre (Serre R, et al. Mathematical modeling of cancer immunotherapy and its synergy with radiotherapy. Cancer Res. 2016 Jun 14). Cette étude offre des formules mathématiques pour relier des concentrations plasmatiques du nivolumab et de l'ipilimumab, ainsi que des doses de radiothérapie, à la réponse immunitaire. In silico, on a constaté que le schéma des fractions simple et triple avait la même efficacité alors que l'activation de la réponse immunitaire semble être meilleure en utilisant une radiothérapie hypo-fractionnée (moins de 6 fractions) in vivo (Haikerwal SJ, Cancer Letters 2015).


Objectif principal :
Evaluer la sécurité et la tolérance de l’association nivolumab et/ou ipilimumab avec la radiothérapie hypo-fractionnée par des examens cliniques et biologiques ainsi que par l'incidence des événements indésirables associés au nivolumab et/ou ipilimumab et l'incidence des toxicités de la radiothérapie aigues et tardives.

Objectifs secondaires :
- Evaluer le taux de réponse globale (ORR), le taux de réponse globale reliée à l’immunothérapie (réponse complète ou partielle)
- Evaluer le contrôle de la maladie (DCR) et le contrôle de la maladie sur des critères de réponse relié à l’immunothérapie
- Evaluer la survie à 6 et 12 mois
- Evaluer la survie globale
- Evaluer la survie sans progression


Critères d'inclusion :
- CBNPC récurrent ou progressif pendant ou après une double chimiothérapie à base de platines pour une maladie avancée ou métastatique OU maladie récurrente ou progressive dans les 6 mois après un complément en chimiothérapie à base de platine pour une maladie locale.
- Les sujets avec une mutation EGFR activatrice doivent avoir reçu un inhibiteur EGFR de la tyrosine kinase, les sujets avec une translocation ALK doivent avoir reçu un inhibiteur d’ALK.
- Admissible à la radiothérapie hypo-fractionnée localisée d'une lésion osseuse selon les recommandations nationales et internationales actuelles (partie 1).
- ECOG 0, 1 ou 2
- Possibilité de tolérer une seule fraction ou une radiothérapie hypo-fractionnée d'une lésion tumorale (partie n°2) choisie en fonction du risque d'événement indésirable de risque inférieur (ganglion lymphatique > sous-cutané > foie > os > poumon.


Critères d'exclusion :
- Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les sujets avec des métastases sont éligibles si celles-ci ont été traitées et s’il n’y a pas de preuve par IRM de progression durant les 4 semaines après que le traitement soit complet, et durant les 28 jours avant la première dose de nivolumab. Il ne doit pas y avoir eu de corticostéroïdes à doses immunosuppressives (>10 mg/jour d’équivalents prednisone) durant au moins les 2 semaines précédant la première administration du traitement de l’étude.
- Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets sont autorisés à participer s’ils sont atteints de vitiligo, diabète type 1, hypothyroïdisme résiduel dû à un état auto-immun nécessitant seulement un apport en hormone, psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou des états n’étant pas censés se reproduire en l’absence d’un élément déclencheur externe.
- Etat nécessitant soit un traitement systémique à base de corticoïdes (>10 mg/jour d’équivalents prednisone) soit à base d’immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l’administration du traitement. Les stéroïdes inhalés ou par voie topique, ainsi que les traitements de substitution surrénaliens (>10 mg/jour d’équivalents prednisone) sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
- Traitement systémique antérieur contenant un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, ou anti-CTLA-4, ou un autre anticorps ou molécule ciblant spécifiquement les lymphocytes T ou une voie de contrôle de l’immunité, et thérapie anticancéreuse systémique dans les 21 jours précédents.
- Cancer bronchique non à petites cellules oligo métastatique admissible à un traitement à intention curative.
- Sérologie positive à l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (HBV sAg) ou à l’acide ribonucléique du virus de l’hépatite C (anticorps HCV) indiquant une infection aigue ou chronique.
- Antécédents connus d’allergies et de réaction allergiques indésirables :
* Antécédent d’allergie à un composant d’une des molécules de l’étude
* Antécédent de réaction d’hypersensibilité sévère à un anticorps monoclonal


Schéma thérapeutique :
Partie 1 : Cancer bronchique non à petites cellules avec métastase(s) osseuse(s) admissibles à la radiothérapie localisée hypo-fractionnée.
Partie 2 : Cancer bronchique non à petites cellules éligibles pour une radiothérapie localisée d'une lésion cible (en dehors du cerveau).

L’administration des traitements se fera à dose fixe et selon le schéma suivant :
Partie 1 :
Cohorte 1 : Radiothérapie à J1, J3 et J5 (au cycle 1 seulement) + nivolumab 240 mg une fois toutes les deux semaines à J2, J15 et J29.
Cohorte 2 : Radiothérapie à J1, J3 et J5 (au cycle 1 seulement) + nivolumab 240 mg une fois toutes les deux semaines à J2, J15 et J29 + ipilimumab 1 mg/kg une fois toutes les six semaines à J2.

Partie 2 :
Cohorte 3 : Radiothérapie à J1, J3 et J5 (au cycle 1 seulement) + nivolumab 240 mg une fois toutes les deux semaines à J2, J15 et J29.
Cohorte 4 : Radiothérapie à J1, J3 et J5 (au cycle 1 seulement) + nivolumab 240 mg une fois toutes les 2 semaines à J2, J15 et J29 + ipilimumab 1 mg/kg une fois toutes les six semaines à J2.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
BARLESI Fabrice Fabrice.BARLESI@ap-hm.fr  
Investigateurs associés
MASCAUX Celine Celine.MASCAUX@ap-hm.fr  
GREILLIER Laurent Laurent.GREILLIER@ap-hm.fr 65926
TOMASINI Pascale Pascale.TOMASINI@ap-hm.fr  
LEFEBVRE Marie-Noëlle marie-noelle.lefebvre@ap-hm.fr 84402 / 84402
GARCIA Marie-Eve Marie-eve.GARCIA@ap-hm.fr 65918
Attachés de recherche clinique
DELBECQUE Fanny Fanny.DELBECQUE@ap-hm.fr  
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
ANDREOTTI Nicolas Nicolas.ANDREOTTI@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
PELLETIER Annick Annick.pelletier@ap-hm.fr 81593
NTAWANGA Jehuel jehuel.ntawanga@ap-hm.fr  
LE RAY Maryannick Maryannick.LE-RAY@ap-hm.fr  
TSIKA MAMPEMBE Luce Luce.TSIKA@ap-hm.fr  
ARSLAN Defne Defne.ARSLAN@ap-hm.fr  
DE GIOVANNI Claire claire.de-giovanni@ap-hm.fr  
TESTOT-FERRY Albane Albane.TESTOT-FERRY@ap-hm.fr  
Mise à jour : 27/09/2018
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