CL1-95005-001
CL1-95005-001 :
Etude de phase I d’escalade de dose du S 95005 (TAS102) administré en association avec l’Oxaliplatin (TAS-OX) dans le cancer colorectal métastatique


Investigateur Principal : DAHAN Laetitia;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : SERVIER
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT02848443
Type de traitement : ChimiothérapieEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Il s’agit d’une étude de phase I, internationale, multicentrique, en ouvert, non-randomisée, dont l’objectif est d’évaluer la sécurité de S 95005 associé à l’oxaliplatine, de déterminer la dose maximale tolérée, d’étudier la PK et documenter toute activité anti-tumorale préliminaire chez les patients atteints de CCRm.
L’étude se déroulera en 2 parties :
- une partie avec escalade de dose afin de déterminer la DMT de S 95005 administré en association avec l’oxaliplatine.
- une partie d’extension, à la dose recommandée pour la phase II, destinée à évaluer chez un plus grand nombre de patients, la sécurité, la PK et l’efficacité préliminaire du S 95005 en association avec l’oxaliplatine avec ou sans addition de bévacizumab (5 mg/kg IV).


Objectif principal :
Évaluer la sécurité et la tolérance du S 95005 administré en association avec l’oxaliplatine en termes de doses maximales tolérées (DMT) et de toxicités dose-limitantes (DLT) pour chaque dose testée chez des patients atteints d’un CCRm.
Déterminer la dose de S 95005 recommandée pour la phase 2 à administrer en association avec l’oxaliplatine.


Objectifs secondaires :
- Évaluer le profil pharmacocinétique (PK) du S 95005 (trifluridine (FTD) et chlorhydrate de tipiracil (TPI)), de l’oxaliplatine et de leurs métabolites.
- Explorer le profil de sécurité du S 95005 administré en association avec l’oxaliplatine seule ou associée avec le bévacizumab.
- Documenter toute activité anti-tumorale préliminaire en termes de :
- Taux de réponse objective (TRO) du S 95005, en association avec l’oxaliplatine en utilisant la version révisée des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) (Version 1.1,
2009)
- Durée de réponse (DR)
- Survie sans progression (SSP)
- Survie globale (SG)


Critères d'inclusion :
1. Le consentement éclairé écrit sera obtenu avant la réalisation de toute procédure en rapport avec l’étude
2. Participant âgé de 18 ans ou plus
3. Patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, histologiquement confirmé, prétraité par au moins une ligne de chimiothérapie standard et naïf de tout traitement par oxaliplatine en stade métastatique
4. Réalisation d’un scanner de restadification dans les 28 jours précédant la première prise du médicament à l’étude
5. Au cours de la phase en escalade de dose, les patients doivent présenter au moins une lésion métastatique évaluable ou mesurable ; et au cours de la phase d’extension, au moins une lésion métastatique mesurable (lésions définies par la version révisée des critères RECIST
6. Espérance de vie supérieure à 3 mois
7. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) : 0 à 1
8. Fonction médullaire, hépatique et rénale satisfaisante, définie par les critères suivants évalués dans les 3 jours précédents la première prise du traitement à l’étude :
8.1. Numération absolue des polynucléaires neutrophiles (NPN) : >= 1,5 × 109/L
8.2. Numération plaquettaire : >= 100 × 109/L
8.3. Taux d’hémoglobine >= 9,0 g/dL. En cas de transfusion, l’hémoglobine doit être évaluée 2 semaines ou plus après la transfusion
8.4. Créatinine sérique <= 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine >= 30 mL/min
8.5. Pour les patients qui recevront du bévacizumab : protéinurie évaluée par bandelette urinaire < 1+ ou < 1000 mg sur les urines de 24h en cas de résultat >= 1+ sur la bandelette
8.6. Bilirubine totale sérique <= 1,5 × LSN (sauf pour l’hyperbilirubinémie de grade 1 exclusivement due à une maladie de Gilbert confirmée)
8.7. Transaminases hépatiques AST (SGOT) et ALT (SGPT) <= 3,0 × LSN ; si les anomalies fonctionnelles hépatiques sont dues à des métastases hépatiques sous-jacentes, AST et ALT <= 5 × LSN
9. Pour les patients qui recevront du bévacizumab, les paramètres de coagulation doivent être normaux : taux de prothrombine (TP), temps de thromboplastine partielle activé (TTPa), international normalized ratio (INR)
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif à un test sérique de grossesse réalisé dans les 7 jours précédant le début de la prise du médicament à l’étude. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode contraceptive fiable pendant l’étude (avant la première dose et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement à l’étude) si une conception est possible au cours de cette période. Les patientes chez lesquelles la possibilité d’une grossesse est considérée comme exclue sont celles ayant des antécédents de ligature des trompes ou d’hystérectomie ou les femmes ménopausées sans menstruation depuis au moins un an
11. Capacité à avaler sans difficulté un ou plusieurs comprimés par voie orale
12. Patient désireux et en mesure de respecter les visites programmées et les procédures de l’étude


Critères d'exclusion :
1. Autre affection maligne active au cours des 3 dernières années (à l’exception du carcinome basocellulaire ou du cancer du col utérin non invasif/in situ)
2. Grossesse ou allaitement
3. Traitement en cours avec d’autres médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première prise du médicament à l’étude
4. Patients ayant été traités précédemment par S 95005 ou antécédents de réactions allergiques attribuées aux composés de composition semblable à S 95005
5. Neuropathie périphérique de grade 2 ou plus
6. Patients ayant présenté une récidive au cours d’une chimiothérapie adjuvante avec de l’oxaliplatine ou dans un délai de 6 mois après son arrêt
7. Patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées (à l’exception des patients avec métastases cérébrales stabilisées après radiothérapie et sans corticostéroïdes depuis plus de 2 mois)
8. Antécédents de réactions allergiques/hypersensibilité au bévacizumab ou à l’un des composés utilisés dans sa formulation (pour les patients qui le recevront)
9. Réaction d’hypersensibilité de grade 3 ou plus à l’oxaliplatine, ou réaction d’hypersensibilité de grade 1 - 2 à l’oxaliplatine non contrôlée par une prémédication
10. Radiothérapie à champ élargi au cours des 4 semaines précédentes ou à champ limité au cours des 2 semaines avant la première prise du traitement à l’étude
11. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première prise du traitement à l’étude (ECOG récupéré entre 0 et 1)
12. Présence connue du virus d’immunodéficience humaine (VIH) ou d’une affection liée au syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) ou présence connue d’une hépatite B ou C déterminée par test sérologique
13. Présence d’une maladie grave ou affection(s) médicale(s) sévère(s) comprenant notamment les cas suivants, sans toutefois s’y limiter :
- Infection systémique active (autrement dit avec une température corporelle >= 38°C)
- Occlusion intestinale, fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle, insuffisance rénale (maladie rénale au stade terminal, c.à.d patient sous dialyse ou pour lesquels une dialyse a été recommandée), insuffisance hépatique ou trouble cérébro-vasculaire
- Maladie intestinale inflammatoire ou toute autre affection intestinale entraînant une malabsorption
- Diabète non équilibré
- Complication veineuse profonde /thromboembolique artérielle ou diathèse hémorragique ou tout autres évènements hémorragique/saignement de grade > 3 selon le CTCAE dans les 3 semaines avant la première prise du traitement à
l’étude
- Maladie pulmonaire chronique obstructive non contrôlée ou autre maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation ou excluant le traitement à l’étude, au cours des 30 jours précédant l’inclusion
- Accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, angor sévère/instable, arythmie, insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA), hypertension non contrôlée
- Coagulopathie connue qui augmente le risque de saignement ou antécédents d’hémorragies cliniquement significatifs (y compris hémorragie gastrointestinale de grade supérieur à 3 au cours des 4 dernières semaines)
- Maladie auto-immune connue ou antécédents de transplantation d’un organe nécessitant un traitement immunosuppresseur
14. Toute circonstance (par ex. faible observance connue ou suspectée, instabilité psychologique, localisation géographique, etc.) qui, de l’avis de l’investigateur, peut affecter la capacité du patient à comprendre et signer le consentement éclairé et à coopérer pleinement à toutes les procédures de l’étude


Schéma thérapeutique :
Le S 95005 sera administré 2 fois par jour par voie orale, le matin et le soir avec un verre d’eau dans l’heure suivant le petit-déjeuner et le diner.
L’oxaliplatine sera administrée en perfusion de 2 heures en IV avec la 1ère dose de S 95005.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
DAHAN Laetitia Laetitia.DAHAN@ap-hm.fr 85325
Investigateurs associés
DULUC Muriel Muriel.DULUC@ap-hm.fr 88034
NORGUET Emmanuelle Emmanuelle.NORGUET-MONNEREAU@ap-hm.fr 89143
SEITZ Jean Francois Jean-francois.SEITZ@ap-hm.fr 84874
Attachés de recherche clinique
DELBECQUE Fanny Fanny.DELBECQUE@ap-hm.fr  
ANDREOTTI Nicolas Nicolas.ANDREOTTI@ap-hm.fr  
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
TADJDET Mouna Mouna.TADJDET@ap-hm.fr  
TSIKA Luce Luce.TSIKA@ap-hm.fr  
TESTOT-FERRY Albane Albane.TESTOT-FERRY@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
LE RAY Maryannick Maryannick.LE-RAY@ap-hm.fr  
DE GIOVANNI Claire claire.de-giovanni@ap-hm.fr  
MARC Claire Claire.MARC@ap-hm.fr  
ARSLAN Defne Defne.ARSLAN@ap-hm.fr  
PELLETIER Annick Annick.pelletier@ap-hm.fr 81593
Mise à jour : 27/09/2018
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