CPDR001C2101
CPDR001C2101 :
Etude de phase Ib en ouvert, multicentrique évaluant PDR001 en association avec un doublet de chimiothérapie à base de platine chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules avancé, indépendamment du statut PD-L1


Investigateur Principal : BARLESI Fabrice;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : Novartis
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : 20ClinicalTrials : NCT03064854
Type de traitement : Immunothérapie-VaccinothérapieEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Le PDR001 est un anticorps humanisé de haute affinité (IgG4), dirigé contre le récepteur PD-1. Il inhibe la liaison de PD-L1 et PD-L2 à PD-1.
PD-1 est un récepteur clé du contrôle immunitaire qui est exprimé sur les cellules T CD4 et CD8 après activation. L’activation de PD-1 par ses ligands, PD-L1 et PD-L2, induit un signal qui inhibe la prolifération des cellules T, la production de cytokines et la fonction cytolytique.
Le PDR001 est en cours d’évaluation dans des études cliniques de phase I/II en monothérapie ou en combinaison avec d’autres agents thérapeutiques (LAG525, NIR178, MCS110).


Objectif principal :
Phase de confirmation de dose :
- Définir la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase d’expansion (DRE) de PDR001 administré en association avec un doublet de chimiothérapie à base de platine.
- Incidence de toxicité limitant la dose pendant les 6 premières semaines de traitement dans les groupes A, B et C.

Phase d’expansion de dose :
- Evaluer, sur base du taux de réponse globale (TRG), l’activité anti-tumorale de PDR001 administré en association avec un doublet de chimiothérapie à base de platine.
- TRG évalué par le médecin-investigateur selon les critères d’évaluation de réponse des tumeurs solides (RECIST) version 1.1 dans les groupes A, B et C.


Objectifs secondaires :
1. Evaluer les autres paramètres (i.e. survie sans progression [SSP], taux de contrôle de la maladie [TCM], durée de la réponse [DR], délai de réponse [DDR]) mesurant l’activité anti-tumorale de PDR001 administré en association avec un doublet de chimiothérapie à base de platine chez des patients atteints d’un CBNPC avancé (épidermoïde ou non épidermoïde), non-sélectionnés sur leur statut PD-L1, qui n’ont reçu aucun traitement antérieur.
SSP, TCM, DR et DDR évalués par le médecin-investigateur selon les critères RECIST v.1.1 dans les groupes A, B et C (critères d’efficacité primaires).
2. Evaluer, sur base du TRG, SSP, TCM, DR et DDR, l’activité anti-tumorale de PDR001 administré en association avec un doublet de chimiothérapie à base de platine chez des patients atteints d’un CBNPC avancé non épidermoïde, non-sélectionnés sur leur statut PD-L1, qui n’ont reçu qu’un seul traitement systémique antérieur comprenant un inhibiteur de PD-1 et/ou PD-L1 avec ou sans inhibiteur de CTLA4 (groupe D).
3. Evaluer la survie globale (SG) chez les patients traités par PDR001 administré en association avec un doublet de chimiothérapie à base de platine.
4. Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de PDR001 administré en association avec un doublet de chimiothérapie à base de platine.
5. Evaluer le profil pharmacocinétique (PK) de PDR001 en présence d’une chimiothérapie combinée.
6. Evaluer le profil pharmacocinétique (PK) de la chimiothérapie combinée en présence de PDR001.
7. Evaluer la prévalence et l’incidence de l’immunogénicité de PDR001 administré en association avec une chimiothérapie.


Critères d'inclusion :
1) Les patients doivent avoir un CBNPC de stade IIIB (qui n’est pas candidat pour un traitement multimodal définitif) ou de stade IV ou un CBNPC à un stade localement avancé, récidivant, ou métastatique :
a) Groupes A, B et C uniquement : Patients n’ayant reçu aucun traitement anticancéreux systémique antérieur (ex : agents cytotoxiques, traitement par anticorps monoclonaux incluant l’immunothérapie [ex : inhibiteurs de PD-1/PD-L1] ou thérapies ciblées, expérimentales ou non), à l’exception des traitements adjuvants ou néo-adjuvants comme décrits dans le critère d’inclusion 4.
b) Groupe D uniquement : Patients ayant reçu un seul traitement systémique antérieur comprenant un inhibiteur de PD-1 et/ou PD-L1 avec ou sans inhibiteur de CTLA4 pour leur CBNPC à l’exception des traitements adjuvants ou néo-adjuvants comme décrits dans le critère d’inclusion 4. La dernière dose du traitement par immunothérapie doit avoir été administrée au moins 6 semaines avant le début du traitement à l’étude (c1 j1).
2) Les patients qui ont reçu un traitement adjuvant ou néo-adjuvant systémique antérieur sont éligibles pour l’inclusion dans l’étude uniquement s’ils ont présenté une rechute plus de 12 mois après l’arrêt du traitement adjuvant ou néo-adjuvant systémique. Les patients doivent avoir récupéré de tous les EI de grade <= 1 (selon les critères CTCAE v.4.03) liés aux traitements (néo)-adjuvants systémiques antérieurs. La seule exception à ce critère d’exclusion est l’alopécie, quel qu’en soit le grade.
3) CBNPC confirmé par cytologie ou histologie, ne présentant pas de mutations d’EGFR et de réarrangements des gènes ALK ou ROS1. Les statuts EGFR, ALK et ROS1 devraient avoir été évalués dans le cadre des soins standards au moyen de tests autorisés par les autorités compétentes, conformément aux règlementations locales :
a) L’absence de mutation EGFR (délétion de l’exon 19 et substitution de l’exon 21 L858R) doit être documentée dans le dossier médical du patient avant le début du traitement à l’étude. Les patients présentant un CBNPC épidermoïde pur peuvent débuter le traitement à l’étude en l’absence de test d’analyse ou résultat sur leur statut EGFR. Par contre, ces patients devront être exclus s’ils sont porteurs de mutations au niveau des exons 19 et 21.
b) L’absence de réarrangement du gène ALK doit être documentée dans le dossier médical du patient avant le début du traitement à l’étude. Les patients présentant un CBNPC épidermoïde pur peuvent débuter le traitement à l’étude en l’absence de test d’analyse ou résultat sur leur statut ALK. Par contre, ces patients devront être exclus s’ils présentent des réarrangements du gène ALK.
c) L’absence de réarrangement du gène ROS1 doit être documentée dans le dossier médical du patient avant le début du traitement à l’étude. Les patients présentant un CBNPC épidermoïde pur peuvent débuter le traitement à l’étude en l’absence de test d’analyse ou de résultat sur leur statut ROS1. Par contre, les patients devront être exclus s’ils présentent des réarrangements du gène ROS1.
4. Les patients qui ont reçu un traitement adjuvant ou néo-adjuvant systémique antérieur sont éligibles pour l’inclusion dans l’étude uniquement s’ils ont présenté une rechute plus de 12 mois après l’arrêt du traitement adjuvant ou néo-adjuvant systémique. Les patients doivent avoir récupéré de tous les EI de grade <= 1 (selon les critères CTCAE v.4.03) liés aux traitements (néo)-adjuvants systémiques antérieurs. La seule exception à ce critère d’exclusion est l’alopécie, quel qu’en soit le grade.
5. CBNPC confirmé par cytologie ou histologie, ne présentant pas de mutations d’EGFR et de réarrangements des gènes ALK ou ROS1. Les statuts EGFR, ALK et ROS1 devraient avoir été évalués dans le cadre des soins standards au moyen de tests autorisés par les autorités compétentes, conformément aux règlementations locales


Critères d'exclusion :
1) Patients ayant subi une chirurgie majeure (intra-thoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne) dans les 4 semaines (2 semaines en cas de résection de métastases cérébrales) avant le début du traitement à l’étude ou n’ayant pas récupéré des effets secondaires de la procédure chirurgicale. La chirurgie thoracique vidéo-assistée et la médiastinoscopie ne sont pas considérés comme des chirurgies majeures. Dès lors, les patients peuvent recevoir le traitement à l’étude >= 1 semaine après la réalisation de ces procédures.
2) Métastases symptomatiques au niveau du système nerveux central neurologiquement instables ou dont le contrôle a nécessité des doses croissantes de corticostéroïdes dans les 2 semaines précédant l’entrée dans l’étude.
3) Maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou antécédents documentés de maladie auto-immune incluant les colites ulcératives et la maladie de Crohn. Les patients atteints d’un vitiligo, d’un diabète de type I, d’une hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un traitement hormonal de substitution, d’un psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d’une pathologie non susceptible de récidiver en l’absence de facteurs déclencheurs externes sont éligibles pour l’inclusion.


Schéma thérapeutique :
PDR001 en IV toutes les 3 semaines + doublet chimiothérapie pendant 4 cycles induction

Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
BARLESI Fabrice Fabrice.BARLESI@ap-hm.fr  
Investigateurs associés
MASCAUX Celine Celine.MASCAUX@ap-hm.fr  
GREILLIER Laurent Laurent.GREILLIER@ap-hm.fr 65926
TOMASINI Pascale Pascale.TOMASINI@ap-hm.fr  
Attachés de recherche clinique
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
ANDREOTTI Nicolas Nicolas.ANDREOTTI@ap-hm.fr  
DELBECQUE Fanny Fanny.DELBECQUE@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
ARSLAN Defne Defne.ARSLAN@ap-hm.fr  
DE GIOVANNI Claire claire.de-giovanni@ap-hm.fr  
LE RAY Maryannick Maryannick.LE-RAY@ap-hm.fr  
TESTOT-FERRY Albane Albane.TESTOT-FERRY@ap-hm.fr  
NTAWANGA Jehuel jehuel.ntawanga@ap-hm.fr  
PELLETIER Annick Annick.pelletier@ap-hm.fr 81593
TSIKA MAMPEMBE Luce Luce.TSIKA@ap-hm.fr  
MARC Claire Claire.MARC@ap-hm.fr  
Mise à jour : 27/09/2018
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