EISAI E7080-J081-116
EISAI E7080-J081-116 KEYNOTE 524 :
Etude de Phase Ib en ouvert visant à évaluer le Lenvatinib associé au Pembrolizumab chez des patients atteints d'hépato-carcinome cellulaire.


Investigateur Principal : GEROLAMI René;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : Eisai Co, Eisai Inc, Eisai Ltd
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT03006926
Type de traitement : Thérapies cibléesEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Cette étude multicentrique ouverte de phase 1b évaluera la tolérance et la sécurité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab chez les sujets atteints d'un CHC avancé/non résécable. Cette étude débutera par la prise par voie orale de 12 mg de lenvatinib (poids corporel >= 60 kg) ou 8 mg (poids corporel <60 kg) et de 200 mg de pembrolizumab chez les sujets atteints de CHC suivant un cycle de traitement de 21 jours (Q3W). Pour confirmer la tolérance de la dose, les DLT seront évalués au cours du premier cycle (21 jours). Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, développement de toxicité inacceptable, retrait du consentement ou interruption de cette étude par le promoteur.

Objectif principal :
- Evaluer la tolérance et la sécurité d'emploi de l'association lenvatinib / pembrolizumab chez les sujets atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC)
- Partie Expansion: Evaluer le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR) par critère de réponse modifié dans les tumeurs solides pour le CHC (mRECIST) et RECIST 1.1 sur la base d'un examen indépendant (IIR)


Objectifs secondaires :
• Partie évaluation du DLT : évaluer l’ORR et le DOR de mRECIST (basé sur l’évaluation de l’investigateur et l’IIR), et par RECIST1.1 sur la base de l'IIF
• Partie Expansion: Évaluer l'ORR et le DOR par mRECIST sur la base de l'évaluation d'un investigateur
• Évaluer les critères d’efficacité suivants par mRECIST (à partir de l’évaluation par de l’investigateur et IIR) et RECIST1.1 (basé sur IIR):
• Survie sans progression (PFS)
• temps de progression (TTP)
• temps de réponse (TTR)
• Survie globale (OS)
• Evaluer le profil pharmacocinétique (lenvatinib et pembrolizumab)
• Détecter les anticorps anti-drogue du pembrolizumab (ADA)


Critères d'inclusion :
Partie d’extension : aucun traitement systémique préalable pour le CHC avance/non résécable. Patients ayant reçu une chimiothérapie par injection hépatique locale sont éligibles.
- Patients classés comme de stade B (non applicable à la chimio embolisation transarterielle [Transarterial Chemoembolization, TACE]) ou de stade C selon le système de détermination du stade Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)
- Au moins 1 lésion cible mesurable selon les critères mRECIST, en particulier les critères suivants :
• lésion hépatique mesurée avec précision dans au moins 1 dimension à >=1,0 cm (tumeur viable dans les cas typiques; diamètre le plus long dans les cas atypiques), et lésion est adaptée pour des mesures répétées
• Lésion du ganglion lymphatique (GL) mesurant pour au moins 1 dimension >=1,5 cm dans l’axe court, sauf GL du hile hépatique pour lequel la lésion mesure >=2,0 cm dans l’axe court
ii. Lésion non ganglionnaire mesurant >=1,0 cm en suivant le diamètre le plus long. Les lésions précédemment traitées par radiothérapie ou traitement locorégional doivent présenter des preuves radiographiques de progression de la maladie pour être considérées comme des lésions cibles. Les patients ayant uniquement une ou plusieurs lésions cible(s) dans l’os seront exclus.
- Score A de Child-Pugh
- ECOG de 0 à 1
- Tension artérielle (TA) maîtrisée de manière adéquate avec ou sans médicaments Antihypertenseurs, TA de 150/90 mmHg au screening sans changement des médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le C1J1
- Fonction rénale adéquate avec un taux de créatinine <=1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance estimée de la créatinine >=40 ml/min selon la formule de Cockcroft & Gault avec des taux de créatinine >1,5×LSN
- Fonction médullaire adéquate : Neutrophiles (NAN) >=1 500/mm3 (>=1,5×103/µl), Plaquettes >=75 000/mm3 (>=75×109/l), Hémoglobine >=8,5 g/dl
- INR, international normalized ratio) <=2,3
- Fonction hépatique adéquate: Bilirubine <=2,0 mg/dl, AST, phosphatase alcaline (PAL), ALT <=5×LSN
- La T3 ou T3 libre et la thyroxine (T4) libre dans les limites normales (le contrôle par un traitement substitutif thyroïdien est acceptable). A partir de l’Amendement 03, les patients présentant des anomalies de la T3, de la T3 libre ou de laT4 libre lors de la sélection et qui sont asymptomatiques peuvent être éligibles.
- Partie d’extension : tissu tumoral archivé ou biopsie récemment obtenue doivent être disponibles avant le C1J1 pour l’analyse des biomarqueurs.
• Les patients sans tissu tumoral archivé et dont les tumeurs sont inaccessibles pour un prélèvement de biopsie peuvent être recrutés sans biopsie.
• En cas des lames non colorées, des lames fraîchement coupées doivent être fournies au Laboratoire d’analyse dans les 14 jours suivant la coupe des lames.
Remarque : le recueil de tissu tumoral archivé ou d’une biopsie récemment obtenue le C1J1
sera optionnel pour les patients non recrutés dans la cohorte d’extension.



Critères d'exclusion :
- Imagerie du CHC comprenant les résultats suivants : CHC occupant >=50 % du foie, Invasion claire des voies biliaires, Invasion de la veine porte avec Vp4
- Traitement anticancéreux antérieur dans les 28 jours (ou dans les 14 jours dans le cas du
sorafenib) ou tout agent expérimental dans les 28 jours précédant la première administration.
- Patients présentant une protéinurie >=2+ lors de l’analyse d’urine réaliseront une collecte d’urine de 24 heures pour la protéinurie. Les patients dont les protéines dans l’urine sont >=1 g/24 heures seront inéligibles.
- Malabsorption gastro-intestinale, anastomose gastro-intestinale ou toute autre maladie susceptible d’affecter l’absorption du lenvatinib
- Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur selon la New York Heart Association, angor instable, infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois
- Prolongement de l’intervalle QTc (formule de Fredericia) a >480 ms
- Evènement de saignement gastro-intestinal ou hémoptysie active (au moins 0,5 cuillère à café de sang rouge vif) dans les 3 semaines précédant la première administration
- Troubles de la coagulation ou thrombotiques ou utilisation d’inhibiteurs du facteur X ou d’anticoagulants nécessitant un suivi thérapeutique de l’INR, par ex. warfarine ou agents similaires. Les agents antiplaquettaires sont interdits tout au long de l’étude.
- Les varices gastriques ou œsophagiennes nécessitant un traitement interventionnel dans les 28 jours précédant la première administration sont exclus.
- Shunt artério-portal ou shunt artério-veineux chirurgical
- Infection active (toute infection nécessitant un traitement systémique). L’hépatite B ou C (VHB/VHC) est autorisée. Chez les patients HBsAg(+) : traitement antiviral contre le VHB doit être administré pendant au moins 3 mois avant la première administration, la charge virale du VHB doit être inférieure à 100 UI/ml avant la première administration. patients HBsAg(+) recevant traitement actif contre le VHB et dont les charges virales sont inférieures à 100 UI/ml doivent poursuivre le même traitement pendant toute la durée de l’étude, patients sans prophylaxie contre le VHB qui sont anti-HBcAb(+) et/ou anti-HBsAb(+) mais négatifs à l’HBsAg et à l’ADN du VHB n’ont pas besoin de prophylaxie, patients avec prophylaxie contre le VHB qui sont anti-HBcAb(+) et/ou anti HBsAb(+) mais négatifs à l’HBsAg et à l’ADN du VHB doivent poursuivre la prophylaxie.
• Chez tous les patients susmentionnés, l’ADN du VHB doit être surveillé toutes les 3 semaines pendant le traitement de l’étude.
- Les traitements contre le VHC doivent s’achever au moins 4 semaines avant la première administration
- Méningite carcinomateuse
- Métastases sur le SNC ne sont pas éligibles, sauf s’ils ont suivi traitement local (par ex. radiothérapie du cerveau entier [RTCE], intervention chirurgicale ou radiochirurgie) et ont arrêté de prendre des corticostéroïdes pour cette affection au moins 4 semaines avant le début traitement.
- Patient présentant infection (VIH).
- Antécédents d’encéphalopathie hépatique significative du point de vue clinique
- Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse
- Antécédents de greffe d’organe solide ou hématologique
- Tout patient ne pouvant pas être évalué par TDM ou (IRM) triphasique du foie en raison d’une allergie ou toute autre contre-indication des agents de contraste de TDM et d’IRM
- Toute affection médicale ou autre qui, selon l’investigateur, empêcherait la participation à un essai clinique
- Diagnostic d’immunodéficience ou reçoit un traitement systémique par stéroïdes ou traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première administration. L’utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (jusqu’à 7,5 mg/j de prednisone ou équivalent) peut être autorisée après consultation avec le promoteur. L’utilisation de stéroïdes en prophylaxie pour les réactions allergiques aux agents de contraste de la TDM sera autorisée.
- Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 dernières années (c’est-à-dire l’utilisation d’agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou
- de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement substitutif (par ex. thyroxine [T4], insuline ou traitement substitutif par des corticostéroïdes physiologiques pour l’insuffisance
- surrénale ou hypophysaire, etc.) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
- Présente des antécédents de pneumonie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou de pneumonie actuelle, ou ATCD de pneumonie interstitielle.
- Présente une hypersensibilité grave (>=Grade 3) au pembrolizumab ou au lenvatinib et/ou à l’un de leurs excipients.
- patients qui présentent une fistule autre que gastro-intestinale.


Schéma thérapeutique :
Cette étude débutera par la prise par voie orale de 12 mg de lenvatinib (poids corporel >= 60 kg) ou 8 mg (poids corporel <60 kg) et de 200 mg de pembrolizumab chez les sujets atteints de CHC suivant un cycle de traitement de 21 jours (Q3W). Pour confirmer la tolérance de la dose, les DLT seront évalués au cours du premier cycle (21 jours). A cette cohorte dose, 3 sujets seront recrutés en premier. Si 0 ou 1 sujet sur 3 subit une DLT (dose limiting toxicity), 3 autres sujets seront inclus dans cette cohorte. Si 0 ou 1 sujet sur 6 dans cette cohorte subit une DLT, le niveau de dose sera considéré comme tolérable (figure 1). 4 sujets supplémentaires peuvent être inscrits sans évaluation de DLT si des informations complémentaires sur la sécurité sont jugées nécessaires sur la base des discussions entre le sponsor et les investigateurs. L’inclusion sera interrompue si 2 DLT ou plus sont observés au niveau de cette cohorte et, après examen par le promoteur et les investigateurs, l’inclusion peut continuer jusqu’à 6 sujets en fonction de la nature et gravité des DLT. Une fois que 6 sujets sont inscrits, après examen de la nature et la gravité des DLT par les investigateurs et des promoteurs, 4 sujets supplémentaires (10 sujets au total pour l’évaluation DLT) seront inscrits et ce niveau de dose sera considérée comme tolérable si la DLT est observée chez au moins 3 des 10 sujets au total (Figure 1). A cette dose, au moins 3 sujets traités par 12 mg de lenvatinib une fois par jour et par 200 mg de pembrolizumab (Q3W) en IV (poids corporel >= 60 kg) doivent être inclus dans les 6 sujets pour l’évaluation de la DLT. (dans le cas des 10 sujets pour l’évaluation de la DLT, au moins 5 sujets (poids corporel >= 60 kg) traités avec 12 mg de lenvatinib et 200 mg de pembrolizumab en IV doivent être inclus.)

Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
GEROLAMI René Rene.GEROLAMI@ap-hm.fr 88652
Investigateurs associés
DECOSTER Claire Claire.DECOSTER@ap-hm.fr  
BORENTAIN Patrick Patrick.BORENTAIN@ap-hm.fr  
PELLETIER Annick Annick.pelletier@ap-hm.fr  
LEFEBVRE Marie-Noëlle marie-noelle.lefebvre@ap-hm.fr 84402
Attachés de recherche clinique
LE RAY Maryannick Maryannick.LE-RAY@ap-hm.fr  
TESTOT-FERRY Albane Albane.TESTOT-FERRY@ap-hm.fr  
TSIKA MAMPEMBE Luce Luce.TSIKA@ap-hm.fr  
ANDREOTTI Nicolas Nicolas.ANDREOTTI@ap-hm.fr  
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
DELBECQUE Fanny Fanny.DELBECQUE@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
NTAWANGA Jehuel jehuel.ntawanga@ap-hm.fr  
VACHER Justine justine.vacher@ap-hm.fr  
Mise à jour : 15/10/2018
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