EREMISS
EREMISS :
Efficacité du regorafenib comme traitement de maintenance chez des patients atteints de sarcomes des tissus mous non-adipocytaires ayant reçu 6 cycles de chimiothérapie à base de doxorubicine en 1ère ligne.


Investigateur Principal : DUFFAUD Florence;
Type de promotion : Académique institutionnel
Promoteur : Centre Oscar Lambert
Multicentrique : NationalEssai de phase : Phase II
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT03793361
Type de traitement : Thérapies cibléesEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Étude de phase II randomisée multicentrique en double aveugle comparant le regorafenib au placebo, en traitement d'entretien chez des patients atteints de sarcomes des tissus mous non-adipocytaires et présentant une maladie stable ou une réponse partielle après 6 cycles de chimiothérapie à base d’anthracycline en chimiothérapie de première intention.

Objectif principal :
Evaluer l’efficacité du regorafenib par rapport au placebo en termes de survie sans progression (PFS)

Objectifs secondaires :
* Evaluer l’efficacité du regorafenib par rapport au placebo en termes de :
- Survie globale
- De meilleure réponse
- De temps avant la mise en place d’une nouvelle ligne de traitement systémique
* Evaluer l’innocuité du regorafenib par rapport au placebo
* Evaluer le bénéfice/ risque relatif en utilisant l’approche du Q-TWiST
* Evaluer la valeur prédictive de la signature de SUMSCAN sur la réponse au traitement en termes de PFS (mise en place lors d’un futur amendement)


Critères d'inclusion :
1. Patient âgé de 18 ans ou plus
2. Présentant un sarcome des tissus mous (incluant léiomyosarcome, sarcome synovial et autres sarcomes) histologiquement prouvé
3. Réponse partielle ou maladie stable après 6 cycles de doxorubicine en 1ère ligne de traitement pour la maladie métastatique/ localement avancée
4. Maladie métastatique/localement avancée non éligible à une résection chirurgicale en intention de traiter
5. Performance status (ECOG) <=1
6. Maladie mesurable, définie comme au moins 1 lésion mesurable unidimensionnelle sur scanner selon RECIST 1.1
7. Bloc de tumeur disponible pour analyse translationnelle
8. Fonctions rénale, hépatique et hématologique satisfaisantes, confirmées par les examens suivants effectués dans les 7 jours précédant le début du traitement :
a. Polynucléaires neutrophiles >=1 500/mm3
b. Plaquettes >=100 000/mm3
c. Hémoglobine >=9,0 g/dL
d. Créatinine sérique <=1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
e. Taux de filtration glomérulaire >=30 ml/min/1,73m2
f. AST et ALT <=2,5 x LSN (<=5.0 × LSN pour les patients avec une atteinte hépatique de leur cancer)
g. Bilirubine <=1,5 X LSN
h. Phosphatases alcalines <=2,5 x LSN (<=5 x LSN pour les patients avec une atteinte hépatique de leur cancer)
i. Lipase <=1,5 x LSN
9. Absence de protéinurie à la bandelette urinaire (prot <1+). Si >= 1+, répéter l’analyse sur bandelette urinaire. Si protéinurie à nouveau >= 1+, analyse des urines sur 24h requise doit être < 1000mg/24h.
10. INR/PTT <=1,5 x LSN. Les patients traités avec des agents tels que la warfarine ou l’héparine sont autorisés à participer qu’à condition qu’il n’y ait pas de preuves antérieures mettant en évidence des anomalies des paramètres de la coagulation. Un suivi rapproché, avec des évaluations au moins hebdomadaires, sera effectué jusqu’à ce que l’INR/PTT soit stable, selon la valeur mesurée avant traitement selon la technique locale.
11. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement.
12. Retour à un grade 0 ou 1 des toxicités selon National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v5.0) ou retour à la baseline précédant le dernier traitement (sauf alopécie, anémie et hypothyroïdisme)
13. Patients pouvant se plier aux obligations de l’étude, selon l’appréciation de l’investigateur.
14. Consentement écrit
15. Personne affiliée à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime


Critères d'exclusion :
1. Chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure ne permettant pas au moins 6 cycles de chimiothérapie à base de doxorubicine au stade métastatique/ localement avancé
2. Réponse complète après la 1ère ligne de CT métastatique/ localement avancé
3. Progression pendant la 1ère ligne de CT métastatique/ localement avancé
4. Délai > 8 semaines après la fin du dernier cycle de doxorubicine
5. Sarcome primaire osseux
6. Toutes formes de liposarcomes
7. Certains types histologiques particuliers : PNET / Ewing, rhabdomyosarcome alvéolaire ou embryonnaire, sarcome des cellules épithélioïdes périvasculaires (PEComa), tumeur stromale de l'endomètre de bas grade, tumeur desmoïde.
8. Traitement antérieur avec un inhibiteur de la tyrosine kinase
9. Maladie susceptible d’affecter l’espérance de vie (laissé à l’appréciation de l’investigateur)
10. Femme enceinte ou allaitant. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours avant le début du traitement.
11. Opération chirurgicale majeure, biopsie chirurgicale, ou traumatisme majeur dans les 28 jours avant le début du traitement.
12. Maladie cardiaque active, y compris les suivantes: insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA]) >=Classe 2, angor instable (angine de repos), apparition d’une angine d’effort (dans les 3 mois), arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique (béta bloquants ou digoxine sont autorisés)
13. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique >150 mmHg ou diastolique >90 mmHg malgré un traitement médical adapté)
14. Evénement embolique ou thrombotique veineux ou artériel tel que : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (y compris les attaques ischémiques transitoires), thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire (au cours des 6 derniers mois)
15. Toutes hémorragie ou événement hémorragique de garde > 4 dans les 4 semaines avant le début du traitement
16. Infection en cours >Grade 2 selon NCI-CTCAE v5.0
17. Infection connue avec le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
18. Infection hépatite B ou C chronique connue
19. Patients avec des troubles épileptiques nécessitant un traitement
20. Antécédent d’allogreffe d’organe
21. Trouble de l’hémostase, ou antécédent. Hémorragie ou saignement de grade > 4 pendant 4 semaines depuis le début du traitement
22. Plaie non cicatrisée, ulcère ou fracture osseuse
23. Insuffisance rénale nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse
24. Déshydratation grade >1 selon NCI-CTC v 5.0
25. Addictions, conditions médicales, sociales ou psychiques pouvant interférer avec la participation du patient et le bon déroulement de l’étude
26. Hypersensibilité connue à un des traitements de l’étude ou à la classe du médicament étudié, ou à un des excipients
27. Pneumopathie interstitielle avec des signes ou des symptômes en cours au moment de l’inclusion
28. Incapacité à avaler les médicaments par voie orale, malabsorption
29. Épanchement pleural ou ascite provoquant une détresse respiratoire (Dyspnée Grade 2)


Schéma thérapeutique :
* BRAS A :
Regorafenib (120 mg/jour) une fois par jour, 3 semaines/4 + « meilleurs soins de support »

* BRAS B :
Placebo + « meilleurs soins de support »

Le patient sera traité jusqu’à la progression de la maladie (évaluée localement par l’investigateur selon RECIST 1.1)
Cependant, le traitement pourra être interrompu en cas de :
- Toxicité inacceptable
- Décision du patient
- Décision de l'investigateur (à documenter)
Des interruptions de doses et/ou des réductions de dose peuvent être nécessaires. La dose peut être réduite de 120 à 80 mg / jour (40 mg correspondant à un comprimé).


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
DUFFAUD Florence Florence.DUFFAUD@ap-hm.fr 88377
Attachés de recherche clinique
HOUSSAYE Audrey audrey.houssaye@ap-hm.fr  
TURPIN Francois-Xavier francois.turpin@ap-hm.fr  
ASMA Zohra zohra.asma@ap-hm.fr  
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
Mise à jour : 28/10/2019
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