EURO EWING 2012
EURO EWING 2012 :
Essai international, randomisé, contrôlé, portant sur le traitement des sarcomes d’Ewing nouvellement diagnostiqués


Investigateur Principal : GENTET Jean-Claude; DUFFAUD Florence;
Type de promotion : Académique institutionnel
Promoteur : CENTRE LEON BERARD
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase III
Nombre d'inclusions prévues en France : 300ClinicalTrials : Non Retrouvé
Type de traitement : ChimiothérapieEssai activé : Clos Inclusions

Résumé scientifique :
Le sarcome d'Ewing est une forme de cancer des os qui touche principalement les adolescents et les jeunes adultes. Il concerne 10 % des tumeurs osseuses primitives. C'est une tumeur rare touchant 3 personnes par million d'habitants par an.
Au cours des 30 dernières années, la mise en place de protocoles européens associant la chimiothérapie aux traitements locaux (chirurgie et/ou radiothérapie) a permis d’en améliorer considérablement le pronostic avec des taux de survie à 5 ans de l’ordre de 60%. La chimiothérapie standard n’est pas définie au niveau international, les Européens et les Américains n’utilisant pas les mêmes combinaisons de traitements (VIDE : vincristine, ifosfamide, doxorubicine et étoposide pour les Européens contre VDC/IE : vincristine-doxorubicinecyclophosphamide et ifosfamide-étoposide pour les Américains). Les études américaines semblent rapporter une efficacité comparable pour une moindre toxicité, mais ces résultats doivent être confirmés par une étude comparative.
Euro Ewing 2012 propose de comparer ces 2 chimiothérapies afin d’envisager des études communes transatlantiques permettant d’accélérer les progrès dans cette pathologie (randomisation R1).
Par ailleurs, des études chez l’animal ont montré que le zolédronate réduit le risque de rechute et a un effet synergique avec la chimiothérapie dans les sarcomes d’Ewing. L’hypothèse de cette étude est qu’il peut potentiellement apporter un bénéfice aux patients présentant un sarcome d’Ewing sans aggraverles effets secondaires de la chimiothérapie. Ces données doivent être confirmées chez l’homme par un essai randomisé. Le zolédronate appartient à la famille des médicaments appelés les bisphosphonates. Les bisphosphonates ralentissent ou préviennent la perte de masse osseuse en inhibant l’action de cellules appelées les
ostéoclastes. Le zolédronate a été largement utilisé pour le traitement d’autres maladies osseuses et de cancers primitifs ou métastatiques des os chez les adultes. L’essai Euro Ewing 2012 propose de déterminer si l’ajout de zolédronate à
la chimiothérapie de maintenance améliore ou non les résultats cliniques obtenus avec la chimiothérapie de maintenance seule chez les patients présentant une tumeur de la famille des sarcomes d’Ewing (randomisation R2).


Objectif principal :
L’objectif lié à la randomisation de la chimiothérapie d’induction/consolidation (R1) est de comparer, d’un point de vue des résultats cliniques et de tolérance, la stratégie VIDE (induction par VIDE, consolidation par VAI ou VAC en fonction du risque de progression des patients) à la stratégie VDC/IE (compression de l’induction par VDC/IE, consolidation par IE/VC, quel que soit le niveau de risque de progression des patients) comme traitement de première ligne chez les patients présentant une tumeur localisée ou métastatique pulmonaire ou pleurale.
L’objectif de la randomisation attribuant ou non de l’acide zolédronique (R2) est de déterminer dans quelle mesure l’ajout de ce médicament à la chimiothérapie de consolidation attribuée lors de la randomisation R1 est associé à une amélioration des résultats cliniques chez les patients


Objectifs secondaires :
L’objectif des études biologiques associées à cette étude est de pouvoir identifier des biomarqueurs pronostiques permettant de fournir des informations sur l’évaluation du statut tumoral au diagnostic et de la réponse au traitement tout au long de la prise en charge. Il s’agit, d’une part, d’étudier dans quelle mesure ces biomarqueurs peuvent prédire la réponse à la stratégie thérapeutique proposée et s’ils peuvent être utilisés pour améliorer la stratification des patients et, d’autre part, d’étudier dans quelle mesure ceux-ci peuvent prédire la tolérance des traitements.
La nature des études biologiques réalisées dans le cadre de cet essai peut varier entre les pays participants.


Critères d'inclusion :
Randomisation R1 :
- Tumeur de la famille du sarcome d’EWING de l’os et du tissu mou histologiquement confirmée,
- Maladie localisée ou métastatique pulmonaire et/ou pleurale,
- Patient > 2 ans et < 50 ans à la date de la 1ère randomisation (à partir du jour du second anniversaire et jusqu’à 49 ans et 364 jours)
- 1ère randomisation <= 45 jours après diagnostic (lors d’une biopsie ou de la chirurgie),
- Patient considéré médicalement apte à recevoir l’un ou l’autre des traitements attribués lors de la randomisation R1,
- Pas de traitement antérieur de la tumeur de la famille du sarcome d’Ewing autre que la chirurgie,
- Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse négatif et documenté,
- Patient acceptant l’utilisation d’une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 12 mois après la fin de celui-ci pour les femmes en âge de procréer et 6 mois après la fin du traitement pour les hommes
- Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par les représentants légaux pour les patients mineurs.

Randomisation R2 :
- Age > 5 ans au moment de la randomisation,
- Tumeur localisée,
OU
- Maladie métastatique (pulmonaire et/ou pleurale uniquement) au diagnostic avec au moins une réponse partielle des métastases pulmonaires et absence de progression de la tumeur primitive au cours de la chimiothérapie d’induction,
- Chimiothérapie de consolidation telle que prévue par le protocole,
- Patient médicalement apte à recevoir de l’acide zolédronique si ce dernier lui est attribué lors de la randomisation R2,
- Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par les représentantslégaux pour les patients mineurs.


Critères d'exclusion :
Randomisation R1 :
- Maladie métastatique extra pulmonaire ou pleurale,
- Contre-indication à l’un des médicaments proposés dans l’un ou l’autre des bras de la randomisation R1,
- Deuxième cancer,
- Femme enceinte ou allaitante,
- Suivi du patient impossible pour des raisons sociales, géographiques ou psychologiques.

Randomisation R2 :
- Antécédents de chirurgie dentaire (extraction ou chirurgie de la mâchoire) dans les 6 mois précédant la première administration d’acide zolédronique ou chirurgie dentaire prévue au cours de la période de traitement ou dans les 6 mois après la fin du traitement,
- Tumeur de la famille des sarcomes d’Ewing au niveau de la maxillaire ou mandibulaire,
- Progression de la tumeur primaire ou apparition de nouvelles lésions au cours du traitement d’induction.


Schéma thérapeutique :
Les médicaments expérimentaux cités ci-dessous sont administrés en IV par
perfusions selon les recommandations en vigueur en France. Ces
recommandations font l’objet d’annexes au protocole.

Traitements :
- VIDE : Vincristine (1.5 mg/m²/cycle), Ifosfamide (9 g/m²/cycle), Doxorubicine
(60 mg/m²/cycle), Etoposide (450 mg/m²/cycle)
- VDC : Vincristine (2 mg/m²/cycle), Doxorubicin (75 mg/m²/cycle),
Cyclophosphamide (1200 mg/m²/cycle)
- IE : Ifosfamide (9 g/m²/cycle), Etoposide (500 mg/m²/cycle)
- VAI : Vincristine (1.5 mg/m²/cycle) Actinomycine (1.5 mg/m²/cycle),
Ifosfamide (6 g/m²/cycle)
- VAC : Vincristine (1.5mg/m²/cycle), Actinomycine D (1.5mg/m²/cycle),
Cyclophosphamide (1500mg/m²/cycle)
- VC : Vincristine (2 mg/m²/cycle), Cyclophosphamide (1200 mg/m²/cycle)
- Acide Zolédronique 0.05 mg/kg (dose maximum : 4 mg)

En Europe, la majorité des patients présentant un sarcome d’Ewing sont traités dans le cadre de l’étude Euro Ewing 1999. Ces patients bénéficient donc systématiquement de la chimiothérapie VIDE (Induction VIDE, consolidation VAI/VAC) qui peut donc être considérée dans ce contexte comme le traitement standard du sarcome d’EWING.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
GENTET Jean-Claude Jean-claude.GENTET@ap-hm.fr  
DUFFAUD Florence Florence.DUFFAUD@ap-hm.fr  
Investigateurs associés
SALAS Sébastien Sebastien.SALAS@ap-hm.fr  
Attachés de recherche clinique
ALLOUCHE Maya Maya.ALLOUCHE@ap-hm.fr  
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr 85439
TURPIN Francois-Xavier francois.turpin@ap-hm.fr 84605
HOUSSAYE Audrey audrey.houssaye@ap-hm.fr  
ASMA Zohra zohra.asma@ap-hm.fr  
ABED Sylvie Sylvie.ABED@ap-hm.fr  
BOUALEM Meriem Meriem.BOUALEM@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
ONEZIME Josiane Josiane.ONEZIME@ap-hm.fr 84605
Mise à jour : 04/10/2018
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