GEIS 32
GEIS 32 :
Essai de phase II, en ouvert, de pazopanib en monothérapie chez des patients porteurs de tumeurs fibreuses solitaires (SFT) et chondrosarcomes myxoïdes extra squelettiques (EMC), non résécables ou métastatiques


Investigateur Principal : DUFFAUD Florence;
Type de promotion : Académique autre
Promoteur : GROUPE ESPAGNOL D'INVESTIGATION EN SARCOMES
Multicentrique : EuropéenEssai de phase : Phase II
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT02066285
Type de traitement : Thérapies cibléesEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Etude clinique de phase II, en ouvert, non randomisée, internationale, multicentrique, comportant deux cohortes, d’un médicament disposant d’une AMM dans une autre indication

Objectif principal :
Déterminer le Taux de Réponses Objectives (TRO) (réponse complète [CR], et réponse partielle [RP] confirmée) chez des patients porteurs de tumeur fibreuse solitaire (critères CHOI) et de chondrosarcome myxoïde extra squelettique (RECIST 1.1), non opérable, localement avancé ou métastatique

Objectifs secondaires :
- Estimer l’efficacité du pazopanib mesurée par la survie sans progression (SSP), selon le temps médian à évènement chez des patients porteurs de tumeur fibreuse solitaire et de chondrosarcome myxoïde extra squelettique, non opérable, localement avancé ou métastatique
- Evaluer la survie globale (SG)
- Evaluer le taux de bénéfice clinique
- Evaluer le profil de toxicité à long terme, selon la classification du NCI-CTCAE version 4.0

Objectifs de l’étude translationnelle
Cohorte SFT :
- Réaliser une relecture anatomopathologique centralisée sur blocs de tumeur archivés inclus en paraffine (confirmation diagnostique) pour tout patient porteur d’une SFT, incluant l’immunomarquage de STAT6 (exploratoire)
- Evaluer le profil de cytokines comme marqueurs sériques de réponse au pazopanib. La technologie Luminex sera utilisée pour l’analyse de 12 cytokines : VEGF-A, PIGF-1, SDF-1 alpha (CXCL12), TNF alpha, IL-8, IL-6, PDGF-Beta, HGF, Eselectin, ICAM1, MMP-9 and FGFb
- Evaluer le profil des marqueurs de l’angiogénèse dans la tumeur primaire. La densité micro vasculaire et les voies VEGF/PDGF seront étudiées par IHC de même que leur corrélation avec des facteurs pronostiques ou prédictifs de réponse au pazopanib (réponse, SSP et SG)
- Evaluer la pharmacodynamique de marqueurs (MVD, VEGF/PDGF) uniquement chez les patients disposant d’échantillons appariés (matériel disponible avant et après traitement)

Cohorte EMC :
- Réaliser une relecture anatomopathologique centralisée sur blocs de tumeurs archivés inclus en paraffine (confirmation diagnostique) pour tout patient porteur d’un EMC, incluant l’analyse de NR4A3 et de ses partenaires (EWSR1, TAF15) en FISH et/ou en RT-PCR (exploratoire),
- Evaluer l’expression et l’activation de cibles impliquées dans l’angiogénèse (VEGFR, PDGFR, RET, MCSR&) dans la tumeur primaire, en utilisant respectivement l’IHC, pRTK array et IP/WB


Critères d'inclusion :
1. Patient ayant donné son consentement éclairé écrit avant la réalisation de toute procédure spécifique à l’étude et acceptant de se plier au traitement et au suivi protocolaire. Le consentement doit être obtenu avant le début de toute procédure liée au screening ; les résultats des examens de routine (analyse sanguine, imagerie…) obtenus avant la signature du consentement pourront être utilisés pour l’évaluation de l’éligibilité, si ils ont été réalisés comme demandé dans le protocole
2. Age >= 18 ans (ou majorité légale si supérieure à 18 ans)
3. Diagnostic histologique de tumeur solitaire fibreuse (strate 1) ou de chondrosarcome myxoïde extra squelettique (strate 2) non résécable, localement avancé ou métastatique, confirmé par relecture anatomopathologique centralisée. Un échantillon de tissu tumoral inclus en bloc de paraffine doit être disponible
4. Les patients métastatiques éligibles à une résection complète peuvent être inclus. En l’absence de maladie progressive, ces patients devront être traités avec le traitement à l’étude pendant au moins 6 mois
5. Chez les patients ayant préalablement reçu des traitements anticancéreux, la progression de la maladie doit être démontrée dans les 6 mois précédant l’inclusion
6. Indice de performance (PS) de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2
7. Maladie mesurable selon les critères CHOI (SFT) et RECIST 1.1 (EMC). Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable (hors champs préalablement irradié). Dans le cas d’une lésion mesurable unique dans un champ irradié, la progression documentée doit intervenir après l’irradiation et dans les 6 mois précédant l’inclusion
8. Patient pouvant avoir reçu un maximum de 4 lignes de chimiothérapie en situation métastatique avant l’entrée dans l’étude
9. Patient capable d’avaler et de conserver le traitement à l’étude
10. Fonctions adéquates définies (cf protocole)
11. Valeur de la Fraction d’Ejection Ventriculaire Gauche dans les limites de la normale propres au centre investigateur, obtenue par échographie ou par scintigraphie cardiaque
12. Patient affilié à un régime de sécurité sociale (patients français uniquement)


Critères d'exclusion :
1. Antécédent d’autre cancer, à l’exception des patients ne présentant pas de signes de récidive dans les 10 ans ou présentant des antécédents de carcinomes de la peau réséqués en totalité ou carcinome in situ traités avec succès
2. Métastase du système nerveux central à l’entrée dans l’étude, à l’exception des patients présentant des métastases du SNc préalablement traitées (chirurgie ± radiothérapie, radiochirurgie, ou gamma knife) ou présentant l’un des deux critères suivants : a) asymptomatique ou b) n’ayant pas nécessité de traitement par stéroïdes ou d’anticonvulsivants dans les 6 derniers mois
3. Patients ayant déjà été traités par un agent anti-angiogénique
4. Affection gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d’accroitre le risque de saignements gastro-intestinaux incluant entre autres :
- Ulcère peptique actif
- Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) avec risque de saignement
- Maladie inflammatoire de l’intestin (colite ulcérative, maladie de Crohn) ou toute autre pathologie gastro-intestinale présentant un risque accru de perforation
- Antécédent de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d’abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement
5. Affection gastro-intestinale cliniquement significative susceptible de modifier l’absorption du traitement à l’étude, incluant entre autres :
- Syndrome de malabsorption
- Résection majeure de l’estomac ou de l’intestin grêle
6. Durée de l’intervalle QT corrigée > 480 msec
7. Antécédents cardiovasculaires dans les 6 mois précédant l’inclusion, incluant entre autres :
- Angioplastie ou pose de stent
- Infarctus du myocarde
- Angine de poitrine
- Pontage coronarien
- Pathologie vasculaire périphérique symptomatique
- Insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV selon la classification de la NYHA
8. Hypertension Artérielle (HTA) non contrôlée (systolique >= 140 mm Hg ou diastolique >= 90 mm Hg), telle que décrite dans la section 7.2 du protocole, L’initiation ou la modification d’un traitement antihypertenseur est autorisée avant l’entrée dans l’étude. Au moins un jour après l’initiation ou la modification de ce traitement, la pression artérielle doit être remesurée 3 fois à environ 2 minutes d’intervalle. La moyenne de la systolique et de la diastolique doivent alors être respectivement inférieures à 140 et 90 mm Hg pour que le patient soit éligible (la valeur de la pression systolique peut être tolérée jusqu’à 150 mm Hg après approbation du centre de coordination)
9. Antécédent d’Accident Vasculaire Cérébral (AVC), incluant Accident Ischémique Transitoire (AIT), d’embolie pulmonaire, ou de Thrombose Veineuse Profonde (TVP) non traitée, pendant les 6 derniers mois. Les patients ayant présenté récemment une TVP, et traités par anticoagulants depuis au moins six semaines sont incluables
10. Chirurgie majeure ou traumatisme dans les 28 jours précédant la première administration du produit à l’étude et/ou présence de plaies non cicatrisées, de fracture ou d’ulcère. Les procédures telles que la pose d’accès veineux ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures
11. Hémorragie ou prédispositions hémorragiques
12. Lésion endobronchique connue et/ou lésion infiltrant les gros vaisseaux pulmonaires, susceptible d’accroitre le risque d’hémorragie pulmonaire. Les lésions infiltrant les gros vaisseaux pulmonaires (contiguïté tumeur/vaisseaux) sont exclues ; cependant la présence d’une tumeur au contact des vaisseaux, mais non infiltrante, est tolérée (évaluation avec un scanner injecté fortement recommandée)
13. Hémoptysie dans les 8 semaines précédant la première administration du pazopanib
14. Toute condition préexistante sérieuse et/ou instable d’ordre médical, psychiatrique ou autre pouvant interférer avec la sécurité du patient, avec sa capacité à fournir un consentement éclairé ou avec l’observance aux procédures de l’étude
15. Impossibilité ou refus d’interrompre les médicaments interdits listés dans le protocole dans les 14 jours (ou 5 demi-vies du médicament selon la durée la plus longue) avant la première administration du pazopanib et pendant toute la durée de l’étude
16. Traitement par l’une des thérapies anticancéreuses suivantes :
- Radiothérapie, chirurgie ou embolisation dans les 28 jours avant la première prise de pazopanib
- Chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, traitement expérimental ou hormonothérapie dans les 14 jours (ou 5 demi-vies selon la durée la plus longue) avant la première administration du traitement à l’étude
17. Administration de tout médicament expérimental (autre qu’anticancéreux) dans les 30 jours (ou 5 demi-vies) avant la première administration de pazopanib
18. Toxicité persistante d’une précédente thérapie anticancéreuse de grade > 1, à l’exception de l’anémie (Cf. critères d’inclusion) ou dont l’intensité s’aggrave, à l’exception de l’alopécie





Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
DUFFAUD Florence Florence.DUFFAUD@ap-hm.fr 88377
Investigateurs associés
SALAS Sébastien Sebastien.SALAS@ap-hm.fr  
Attachés de recherche clinique
ONEZIME Josiane Josiane.ONEZIME@ap-hm.fr 84605
ASMA Zohra zohra.asma@ap-hm.fr  
TURPIN Francois-Xavier francois.turpin@ap-hm.fr  
HOUSSAYE Audrey audrey.houssaye@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
MARC Claire Claire.MARC@ap-hm.fr  
Mise à jour : 24/01/2018
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