HR-NBL2 - SIOPEN
HR-NBL2 - SIOPEN :
Etude internationale multicentrique de phase 3 randomisée qui évalue et compare 2 stratégies de traitement dans 3 phases thérapeutiques (induction, chimiothérapie à haute dose et radiothérapie) pour les patients atteints de neuroblastome de haut-risque.


Investigateur Principal : COZE Carole;
Type de promotion : Académique institutionnel
Promoteur : INSTITUT GUSTAVE ROUSSY
Multicentrique : EuropéenEssai de phase : Phase III
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT04221035
Type de traitement : Radiothérapie-ChimiothérapieEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Le neuroblastome est la tumeur maligne solide extra-crânienne la plus fréquente du jeune enfant. Il s'agit d'une tumeur maligne dérivée des cellules à l'origine du système nerveux sympathique et peut être retrouvée en avant de la colonne vertébrale. La tumeur primitive se trouve dans la surrénale ou les chaines sympathiques le plus souvent au niveau abdominal en arrière du péritoine.
Le neuroblastome représente environ 10 % des tumeurs solides de l'enfant de moins de 15 ans, soit 130 à 150 nouveaux cas par an, en France. C'est la tumeur maligne du nourrisson la plus fréquente : 50 % des enfants touchés ont moins de 1 an et dans 90 % des cas avant l'âge de 5 ans. Plus de la moitié des enfants ont une maladie métastatique au diagnostic. Pour la majorité des neuroblastomes, il n'y a pas de cause connue.
La chimiothérapie (appelée aussi chimio) est un traitement systémique du cancer qui vise à éliminer les cellules cancéreuses quel que soit l’endroit où elles se trouvent dans le corps y compris celles qui n’ont pas été repérées par les examens d'imagerie. La chimiothérapie par voie générale agit soit en les détruisant directement, soit en les empêchant de se multiplier.
La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. L'irradiation a pour but de détruire toutes les cellules tumorales tout en épargnant les tissus sains périphériques.
L’objectif de cette étude est d’évaluer et de comparer 2 stratégies de traitement dans 3 phases thérapeutiques (induction, chimiothérapie à haute dose et radiothérapie) chez des patients ayant un neuroblastome de haut-risque.
L’étude comprendra en 3 groupes à répartition aléatoire des patients indépendants :
Les patients du 1er groupe recevront une chimiothérapie d’induction à haute dose soit par RAPID COJEC soit par GPOH.
Les patients du 2ème groupe recevront une chimiothérapie de consolidation à haute dose soit par Bu-Mel seul soit par Thiotepa (900mg/m2) puis Bu-Mel. Puis, une greffe de cellules souches autologues sera réalisée.
Les patients du 3ème groupe recevront une radiothérapie du siège de la tumeur primitive :
- les patients sans maladie résiduelle recevront une radiothérapie de 21,6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie,
- les patients ayant une maladie résiduelle recevront une radiothérapie de 21,6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie versus 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie + 14,4 Gy boost sur le résidu.
Les patients recevront ensuite un traitement d’entretien par immunothérapie (dinutuximab beta) et acide rétinoïque.
La durée de la totalité du traitement pour chaque participant sera d’environ 1 an.
Les patients seront suivis pendant 5 ans


Objectif principal :
R-I:
Comparer la survie sans évènement (EFS) de 2 stratégies de traitement d’induction, GPOH et RAPID COJEC, chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
R-HDC:
Comparer la survie sans évènement (EFS) d’une chimiothérapie haute dose (CHD) par busulphan et melphalan (Bu-Mel) avec une CHD en tandem par Thiotepa haute dose suivi par Bu-Mel chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
R-RTx:
Comparer la survie sans évènement (EFS), après CHD et chirurgie, de la radiothérapie locale à la dose de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie, avec de la radiothérapie à la dose 21.6 Gy et une dose séquentielle pouvant aller jusqu’à 36 Gy chez les patients avec une maladie primitive résiduelle


Objectifs secondaires :
1) Documenter la survie sans évènement (EFS) et la survie globale (OS) depuis la date de randomisation sur toute la cohorte.
2) Documenter l’efficacité des 2 traitements d’induction RAPID COJEC et GPOH sur les métastases pendant et après la fin de l’induction.
3) Evaluer la corrélation de la réponse sur les métastases pendant et après le traitement d’induction avec la survie (EFS et OS).
4) Documenter l’effet de la CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel) sur la survie sans progression (PFS) et sur la survie globale (OS).
5) Documenter et comparer la toxicité associée aux traitements d’induction (RAPID COJEC et GPOH).
6) Documenter et comparer la toxicité aigüe et à long terme des 2 CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel).
7) Documenter la toxicité à long terme du dinutuximab beta.
8) Evaluer la relation entre la qualité de la résection chirurgicale de la tumeur primitive, le contrôle local de la maladie et sur la survie.
9) Evaluer l’impact de la dose de radiothérapie sur le contrôle local de la maladie.
10) Collecter des données sur les biomarqueurs circulants, la biologie et le profil génomique (cf. manuel de laboratoire) et déterminer leur impact sur la réponse aux traitements, sur l’EFS, sur le PFS et l’OS.


Critères d'inclusion :
• Age
• Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours quel que soit le statut MYCN ; à l’exception des patients âgés 12-18 mois avec un stade M ou un stade Ms sans amplification de MYCN, avec uniquement des anomalies numériques dans la tumeur, et en réponse complète à la fin de l’induction : dans ce cas, les patients bénéficieront de la chirurgie mais ne seront pas éligibles à la randomisation R-HDC et ne pourront poursuivre l’étude OU Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN.
• Réponse complète (RC) ou partielle (RP) aux sites métastatiques : Maladie osseuse : fixations à la MIBG (ou fixation FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG) complètement résolues ou score SIOPEN <= 3 et au moins 50% de réduction du score MIBG (ou <= 3 lésions osseuses et au moins 50% de réduction en nombre au FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG). Soit maladie de la moelle osseuse : CR et/ou maladie minime selon les critères internationaux de réponse [Park JR, JCO 2017 ; Burchill S, Cancer 2017]. Soit autres sites métastatiques : rémission après l’induction +/- chirurgie.
• Absence de toxicité >= grade 3
• Cellules souches autologues collectées >= 6 x 106 CD34+ cellules/kg et stockées en 3 fractions distinctes.
Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-HDC, ou d’un nombre insuffisant de cellules souches autologues collectées pour la double greffe mais avec un minimum de 3 x 106 CD34+ cellules/kg ou si le patient est âgé de plus de 21 ans ou en cas de toxicités hépatiques/rénales, alors la CHD sera réalisée avec le traitement standard par Bu-Mel et le patient sera éligible à la randomisation suivante.
• Index de Karnofsky/Lansky >= 50%.
• Fonction hématologique : polynucléaire neutrophiles > 0,5 x 109/L, plaquettes > 20 x 109/L.
• Fonction cardiaque : Fraction de raccourcissement >= 28% ou fraction d’éjection >= 55% à l’électrocardiogramme, sans signe clinique d’atteinte cardiaque. Pression artérielle pulmonaire normale.
• Fonction hépatique : bilirubine <= 1,5 x LNS et transaminases <= 3,0 x LNS (toxicité >= 2). En cas de toxicité >= grade 2, contacter l’investigateur national principal pour discuter de la faisabilité.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine >= 60 mL/min (toxicité >= 2). En cas de toxicité >= grade 2, contacter l’investigateur national principal pour discuter de la faisabilité.
• Radiographie pulmonaire et saturation en oxygène normale.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Groupe 3 – radiothérapie locale (R-RTx) : Absence de progression de la maladie après CHD/greffe de cellules souches autologues ; Début de la radiothérapie entre 60 et 90 jours après la dernière greffe de cellules souches autologues ; Score de Karnofsky/Lansky >= 50 % ; Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 0,5 x 109/L, plaquettes > 20 x 109/L.


Critères d'exclusion :
• Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et / ou occlusion intestinale.
• Dyspnée de repos ou oxymétrie
• Toute réponse négative aux critères d’inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx. Cependant, ces patients pourront poursuivre le traitement dans l’étude et recevoir le traitement standard de la phase correspondante et être potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.
• Utilisation concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune et avec des vaccins à virus vivants ou bactériens.
• Participer à une autre étude clinique avec un IMP pendant le traitement de l'étude.
• Utilisation concomitante avec millepertuis (Hypericum perforatum).
• Patient allergique à l'arachide ou au soja.
• Hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des excipients des médicaments à l’étude.
• Patient non enclin et incapable à participer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
• Toute maladie ou infection intercurrente non contrôlée qui entraverait la participation du patient à l’étude selon l’avis de l’investigateur.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Spécifiques à la randomisation R-I (RAPID COJEC / GPOH) : Obstruction de sortie urinaire ; Arythmie sévère, insuffisance cardiaque, infarctus cardiaque antérieur, cardiopathie inflammatoire aiguë ; Neuropathie périphérique sévère ; Forme démyélinisante du syndrome de Charcot-Marie-Tooth ; Maladie cardiorespiratoire qui contre-indique l'hyperhydratation ; Déficience auditive ; Utilisation prophylactique concomitante de phénytoïne ; Traitement par chimiothérapie initiale (à l’exception d’un cycle de Etoposide-Carboplatin ou, en Allemagne et aux Pays Bas un cycle du protocole en cours pour les neuroblastomes à risque intermédiaires ou faible).


Schéma thérapeutique :
L’étude comprends en 3 randomisations indépendantes :

* Randomisation 1 (R-I) : les patients reçoivent une chimiothérapie d’induction à haute dose soit par RAPID COJEC soit par GPOH.

* Randomisation 2 (R-HDC) : les patients reçoivent une chimiothérapie de consolidation à haute dose soit par Bu-Mel seul soit par Thiotepa (900mg/m2) puis Bu-Mel. Ensuite, une greffe de cellules souches autologues est réalisée.

* Randomisation 3 : les patients reçoivent une radiothérapie du siège de la tumeur primitive :
- les patients sans maladie résiduelle reçoivent une radiothérapie de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie,
- les patients ayant une maladie résiduelle reçoivent une radiothérapie de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie versus 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie + 14.4 Gy boost sur le résidu.

Les patients reçoivent ensuite un traitement d’entretien par immunothérapie (dinutuximab beta) et acide rétinoïque.
La durée de la totalité du traitement pour chaque participant est d’environ 1 an.
Les patients sont suivis pendant 5 ans.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
COZE Carole Carole.COZE@ap-hm.fr 86820
Investigateurs associés
MURACCIOLE Xavier Xavier.MURACCIOLE@ap-hm.fr 85627
PADOVANI Laetitia Laetitia.Padovani@ap-hm.fr 66092 / 85695
Attachés de recherche clinique
ABED Sylvie Sylvie.ABED@ap-hm.fr 84297
Mise à jour : 06/05/2020
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