JCAR017-BCM-004
JCAR017-BCM-004 :
Etude de phase 1b/2 multicentrique, multicohorte, à bras unique, en ouvert, évaluant la sécurité et efficacité du JCAR017 chez les patients pédiatriques présentant une leucémie aigue lymphoblastique à cellules B (LAL-B) ou un lymphome non hodgkinien à cellules B (LNH-B) en rechute ou réfractaire.


Investigateur Principal : MICHEL Gérard;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : CELEGEN
Multicentrique : EuropéenEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT03743246
Type de traitement : AutresEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Les hémopathies malignes regroupent un ensemble de cancers des cellules sanguines et de leurs précurseurs comme les leucémies et les lymphomes. Les cellules souches hématopoïétiques sont fabriquées par la moelle osseuse et sont à l’origine des différentes cellules du sang : les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. En se développant, les cellules souches du sang deviennent des cellules blastiques (blastes), qui sont des cellules sanguines immatures.
Dans le cas de la leucémie, il y a une surproduction de cellules blastiques. Ces cellules blastiques se développent anormalement et ne deviennent pas des cellules sanguines matures. Avec le temps, elles prennent la place des cellules sanguines normales, les empêchant ainsi d’accomplir leurs tâches. Il existe de nombreux types différents de leucémies classés selon le type de cellule souche du sang à partir duquel elles se développent (des lymphoblastes de type B dans le cas de la leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B) et en fonction de la rapidité à laquelle la maladie se développe et évolue. La leucémie aiguë débute de manière soudaine et se développe en quelques jours ou quelques semaines.
Dans le cas du lymphome non hodgkinien à cellules B, il y a une erreur au niveau de la fabrication des lymphocytes. Ils peuvent proliférer en se divisant trop vite et/ou en vivant plus longtemps que les lymphocytes normaux. Les lymphomes non hodgkiniens ne forment pas une maladie unique, mais plutôt un groupe de nombreuses maladies étroitement liées, qui affectent le système lymphatique. Les lymphomes non hodgkiniens sont divisés en 2 sous-types principaux, dont les lymphomes à cellules B qui se développent à partir de lymphocytes B anormaux.
Il n’existe pas de traitement standard de la 1ère rechute du myélome multiple. La décision thérapeutique dépend de l’âge, des traitements antérieurs, de l’état général et des comorbidités.
Les « cellules CAR T » comme le lisocabtagene maraleucel est un traitement d’immunothérapie fabriqué à partir des lymphocytes T du patient. Les lymphocytes T sont extraits à partir du sang, modifiés pour être capable de reconnaître les cellules cancéreuses, puis activés et réintroduits dans le sang du patient, pour cibler spécifiquement les cellules cancéreuses. Cette thérapie est utilisée chez des patients ayant une leucémie ou un lymphome non hodgkinien à un stade avancé après une chimiothérapie.
Cette phase de chimiothérapie, appelée « lymphodéplétion » est destinée à créer un environnement favorable aux cellules CAR T, leur permettant de mieux se développer dans le corps du patient. Elle comprend de la fludarabine qui est un antimétabolite utilisé pour traiter la leucémie lymphocytaire chronique, y compris celle qui n’a pas répondu ou qui est réapparue après un traitement standard et du cyclophosphamide qui empêche la cellule cancéreuse de se diviser.
L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité du lisocabtagene maraleucel chez des enfants ayant une leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B ou un lymphome non hodgkinien à cellules B, récidivant ou réfractaire.
L’étude comprendra 2 étapes.
Lors de la 1ère étape, les patients recevront 1 chimiothérapie lymphodéplétive comprenant du fludarabine associé à du cyclophosphamide pendant 3 jours, suivie 2 à 7 jours après par du lisocabtagene maraleucel à 1 dose qui sera régulièrement augmentée par groupe de patient afin de déterminer la dose la mieux adaptée à utiliser lors de la 2ème étape. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement.
Lors de la 2ème étape, les patients seront répartis en 3 cohortes selon leur type de cancer. Les patients recevront 1 chimiothérapie lymphodéplétive comprenant du fludarabine associé à du cyclophosphamide pendant 3 jours, suivie 2 à 7 jours après par du lisocabtagene maraleucel à la dose recommandée établie lors de l’étape 1. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement.
A chaque étape, les patients recevront un traitement d’attente comprenant 1 seule cure d’un traitement anticancéreux commercialisé, associé à des soins de soutien.
Les patients sont revus au régulièrement pendant 56e jours suivant l’administration du lisocabtagene maraleucel, puis tous les mois et tous les 3 mois pendant 2 ans, jusqu’à 15 ans après le début de l’étude.


Objectif principal :
- Etape 1 : Évaluer la dose du lisocabtagene maraleucel recommandée pour la phase 2
- Etape 2 : Évaluer l’efficacité du lisocabtagene maraleucel à la dose recommandée lors de la phase 1 par le taux de réponse globale et le taux de maladie résiduelle minimale et le taux réponse complété ou partielle à 56 jours


Objectifs secondaires :
• Évaluer la survenue d’évènements indésirables, selon les critères CTCAE
• Évaluer le taux de réponse globale lors de l’étape 1 à la dose non sélectionnée, selon les critères RECIST v1.1
• Évaluer la durée de la réponse, selon les critères RECIST v1.1
• Évaluer la survie sans rechute, selon les critères RECIST v1.1
• Évaluer la survie sans évènement
• Évaluer la survie générale
• Évaluer le taux de réponse de la maladie résiduelle minimale
• Évaluer le taux de cellules souches hématopoïétiques après la réponse au lisocabtagene maraleucel
• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du lisocabtagene maraleucel


Critères d'inclusion :
• Age <= 25 ans
• Cohorte 1 : leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B récidivant ou réfractaire
• Preuve histologique de la maladie dans la moelle osseuse par >=5% de lymphoblastes ou plus selon l’analyse morphologique et soit 1ère rechute ou rechute majeure ou toute rechute après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogénique, ou maladie réfractaire primitive défini comme ne réalisant pas de réponse complète après au moins 2 schémas d'induction distincts (ou chimio-réfractaire comme ne réalisant pas de réponse complète après 1 cycle de chimiothérapie standard pour une leucémie en rechute), ou inéligible pour lune transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogénique
• Cohorte 2 : leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B avec maladie résiduelle minimale positive
• Lymphoblastes
• Cohorte 3 : lymphome non hodgkinien à cellules B
• Maladie mesurable après 1 ou plusieurs lignes de chimiothérapie et / ou ayant échoué 1 transplantation de cellules souches hématopoïétiques ou non éligible à 1 transplantation de cellules souches hématopoïétiques
• Expression de CD19 par cyrtométrie en flux (sang périphérique ou moelle osseuse) ou immunohistochimie (biopsie de la moelle osseuse)
• Leucémie aigüe lymphoblastique présentant le chromosome de Philadelphie éligibles si intolérance ou échec à 1 ou plusieurs lignes du traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase ou si le traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase est contre-indiqué
• Score de Karnofsky >=50% pour les patients de >= 16 ans ou score de Lansky >=50% pour les patients <= 16 ans
• Fonction médullaire adéquate
• Fonction rénale : taux de filtration glomérulaire par radioisotope >70mL/min (formule de schwartz)
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche >=40%, et troubles cardiaques de grade <=2 au cours des 4 semaines précédant la leucaphérèse
• Fonction pulmonaire : saturation en oxygène >=92% dans l’air ambiant et dyspnée de grade <=1 selon classification CTCAE
• Accès vasculaire adéquat pour la leucaphérèse
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Poids >=12kg si la dose recommandée pour l’étape 2 est de 0.5x10^6 de lisocabtagene maraleucel + T cellules/kg ou >=6kg si la dose de 1x10^6 de lisocabtagene maraleucel + T cellules/kg
• Consentement éclairé signé


Critères d'exclusion :
• Invasion tumorale des vaisseaux veineux ou artériels (pour les patients ayant un lymphome non hodgkinien à cellules B uniquement)
• Syndrome génétique concomitant, à l'exception du syndrome de Down
• Antécédents ou maladie du système nerveux centrale active associée à une détérioration neurologique significative. Les patients ayant 1 atteinte de grade 2-3 asymptomatique sans détérioration neurologique significative sont autorisés
• Maladie du greffon contre l'hôte aiguë ou chronique
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur
• Thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 3 mois ou une nécessitant un traitement continu par 1 anticoagulant
• Autre tumeur maligne primaire qui n'a pas été en rémission depuis au moins 2 ans avant l’inclusion. Les patients ayant déjà reçu un traitement ciblant CD19 doivent avoir une maladie CD19 positive confirmée depuis la fin du traitement ciblé précédent
• Troubles cardiaques de grade 3 ou 4 selon la CTCAE V 4.0, au cours des 6 derniers mois
• Traitement par corticostéroïdes >20mg/j de prednisone ou équivalent dans les 7 jours précédant la leucaphérèse ou 72 heures avant la perfusion du lisocabtagene maraleucel. Les stéroïdes physiologiques de remplacement, topiques et inhalés sont autorisés
• Chimiothérapie pour contrôler la maladie à faible dose par de la vincristine, rituximab, cyclophosphamide <=300mg/m2 après la leucaphérèse doit être arrêtée >= 7 jours avant la chimiothérapie lymphodéplétive
• Chimiothérapie cytotoxique non considérée comme lymphotoxique dans la semaine précédant la leucaphérèse. Les agents anticancéreux oraux, notamment le lénalidomide et l’ibrutinib, sont autorisés si au moins 3 demi-vies se sont écoulées avant la leucaphérèse
• Chimiothérapie lymphotoxique dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse
• Chimiothérapie lymphotoxique dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse
• Traitement par immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse et la perfusion du lisocabtagene maraleucel
• Perfusion de lymphocytes de donneur dans les 6 semaines précédant la perfusion du lisocabtagene maraleucel
• Transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogénique dans les 90 jours précédant la leucaphérèse
• Traitement antérieur par cellules T CAR ou autre thérapie génétiquement modifiée par cellules T
• Radiothérapie dans les 6 semaines précédant la leucaphérèse. Les patients doivent avoir une progression de la maladie dans les lésions irradiées ou d'autres lésions non irradiées pour être éligibles. La radiation d'une lésion unique, si d'autres lésions mesurables non irradiées sont présentes, est autorisée jusqu'à 2 semaines avant la leucaphérèse
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse, sauf si aucune réponse ou progression n'est documentée sur le traitement expérimental et si au moins trois demi-vies se sont écoulées avant la leucaphérèse
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement


Schéma thérapeutique :
L’étude comprend 2 étapes.

- Étape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent 1 chimiothérapie lymphodéplétive à base de fludarabine IV associé à du cyclophosphamide IV de J1 à J3, suivie 2 à 7 jours après par du lisocabtagene maraleucel IV selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

- Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 3 cohortes selon leur type de cancer. Les patients reçoivent 1 chimiothérapie lymphodéplétive à base de fludarabine IV associé à du cyclophosphamide IV de J1 à J3 suivie 2 à 7 jours après par du lisocabtagene maraleucel IV à la dose recommandée établie lors de l’étape 1. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

A chaque étape, les patients reçoivent 1 traitement d’attente comprenant 1 seule cure d’un traitement anticancéreux commercialisé, associé à des soins de soutien.
Les patients sont revus régulièrement pendant J 56 suivant l’administration du lisocabtagene maraleucel, puis tous les mois et tous les 3 mois pendant 24 mois, jusqu’à 15 ans après le début de l’étude.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
MICHEL Gérard Gerard.MICHEL@ap-hm.fr  
Attachés de recherche clinique
ABED Sylvie Sylvie.ABED@ap-hm.fr 84297
Mise à jour : 01/12/2020
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