JNJ-73841937NSC1001
JNJ-73841937NSC1001 :
Etude en ouvert de phase 1/1b afin d’évaluer la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique du JNJ-73841937 (Lazertinib), un Inhibiteur de Tyrosine Kinase de l’EGFR de troisième génération, en monothérapie ou en association avec le JNJ-61186372, un anticorps humain bispécifique de l’EGFR et de cMet, chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé.


Investigateur Principal : TOMASINI Pascale;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : Janssen Cilag International N.V.
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT04077463
Type de traitement : Thérapies cibléesEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Cette étude en ouvert de phase 1/1b vise à évaluer la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique du JNJ-73841937 (Lazertinib), un inhibiteur de Tyrosine Kinase de l’EGFR de troisième génération, en monothérapie ou en association avec le JNJ-61186372, un anticorps humain bispécifique EGFR et cMet chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules de stade avancé.
Lazertinib
Le Lazertinib est un inhibiteur oral, très puissant de la tyrosine kinase (TKI) du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGRF). C’est un inhibiteur irréversible, sélectif des récepteurs mutés, qui cible à la fois la mutation T790M et les mutations activatrices de l’EGFR tout en épargnant l’EGFR naturel (non muté). Le Lazertinib est actuellement en cours d’évaluation dans une étude de première administration chez l’homme chez des patients coréens atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade avancé avec mutation EGFR. Plus de 120 patients ont reçu le Lazertinib à des doses allant de 20mg à 320mg et la dose de 240mg a été déterminée comme la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D). Le Lazertinib a démontré son efficacité chez des patients atteints de CPNPC muté EGFR aussi bien sur des lésions systémiques que sur des lésions au niveau du système nerveux central par sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique.

Le JNJ-61186372 est un anticorps bispécifique de l’immunoglobuline G1 entièrement humanisé dirigé contre les récepteurs du facteur de croissance épidermique et les récepteurs cMet. Le JNJ-61186372 est en cours d’évaluation dans une étude de première administration chez l’homme avec des patients atteints de CPNPC de stade avancé. Plus de 80 patients ont reçu le JNJ-61186372 à des doses entre 140mg et 1750mg et la dose de 1400mg a été déterminée comme la dose recommandée pour la phase 2. Le JNJ-61186372 a démontré des activités cliniques contre le CPNPC chez des patients présentant diverses mutations de l’EGFR comme par exemple les délétions de l’Exon 19, les mutations L858R (mutation primaire), T790M (mutation secondaire) et C797S (mutation tertiaire) ; mais également des mutations par insertion de l’Exon 20 de l’EGFR ainsi qu’une une amplification du récepteur cMet.

Traitement associant le Lazertinib et le JNJ-61186372
En tant qu’anticorps bispécifique pouvant impliquer les domaines extracellulaires des deux récepteurs EGFR et cMet, le JNJ-61186372 dispose d’un mécanisme d’action unique ayant démontré une première efficacité dans une étude de phase 1 en cours. Le mécanisme d’action unique du JNJ-61186372 suggère un potentiel à améliorer les bénéfices cliniques lorsqu’il est associé à un traitement TKI-EGFR. De plus, les mécanismes d’action synergiques du JNJ-61186372 observés lors de son association avec un inhibiteur de la TKI anti-EGFR, qui cible à la fois le domaine de liaison au ligand extracellulaire et le site actif intracellulaire, respectivement, suggère un potentiel d’inhibition plus efficace de la voie EGFR que l’un ou l’autre de ces agents pris séparément.

Cette étude confirmera la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique (PK) et la tolérance du Lazertinib, lorsqu’il est administré en monothérapie (Phase 1) et lorsqu’il est en association avec le JNJ-61186372 (cohortes d’association de la Phase 1b). Cette étude caractérisera également l’activité préliminaire de cette association dans une sous-population de patients atteints de CPNPC muté EGFR (cohortes d’expansion de la Phase 1b).


Objectif principal :
- Confirmer la tolérance pour la dose recommandée pour la phase 2 du Lazertinib (phase 1)
- Déterminer la tolérance et identifier la dose d’association recommandée pour la phase 2 (RP2CD) du Lazertinib en association avec le JNJ-61186372 (Cohortes d’association de la phase 1b)
- Caractériser la sécurité d’emploi et la tolérance de l’association du Lazertinib et du JNJ-61186372 à la dose recommandée pour la Phase 2 (RP2CD) chez les patients atteints d’un CPNPC de stade avancé avec mutation de l’EGFR documentée (cohortes d’expansion de la phase 1b)
- Estimer l’activité antitumorale de l’associations du Lazertinib et du JNJ-61186372 à la RP2CD chez les patients atteints d’un CPNPC de stade avancé avec mutation de l’EGFR documentée (cohortes d’expansion de la phase 1b)


Objectifs secondaires :
- Caractériser la pharmacocinétique (PK) du Lazertinib, la PK et l’immunogénicité du JNJ-61186372 en association avec le Lazertinib
- Evaluer les bénéfices cliniques supplémentaires comprenant la Survie sans Progression (PFS), la Survie Globale (OS) et le temps jusqu’à échec du traitement (TTF) de l’association du Lazertinib et du JNJ-61186372 à la RP2DC dans les cohortes d’expansion de la Phase 1b.


Critères d'inclusion :
1 >=18 ans et avoir l’âge légal pour donner son consentement éclairé dans la juridiction dans laquelle l’étude est menée
2. La Phase 1 et les cohortes d’association de la phase 1b :CPNPC confirmé par examen histologique ou cytologique avec mutation de l’EGFR préalablement identifiée (localement dans un laboratoire certifié CLIA [Clinical Laboratory Improvement Amendments] [ou équivalent]) qui est métastatique ou non résécable, et ayant progressé après le traitement standard de première ligne et épuisé les options disponibles de thérapie ciblée. Un patient qui a refusé toutes les autres options thérapeutiques actuellement disponibles peut être inclus.
* Cohortes d’expansion de la phase 1b :
Pour toutes les cohortes d’expansion, la mutation EGFR doit avoir été précédemment caractérisée par examen histologique ou cytologique effectué par un laboratoire local accrédité (en dehors des USA) ou certifié CLIA (centres aux USA), avec une copie de l’analyse mutationnelle soumise pendant la sélection.
Note : Une ligne de traitement est définie comme un schéma thérapeutique pendant ou après lequel un patient a eu une progression documentée.
- Cohorte d’expansion A : Le patient doit avoir un CPNPC avancé ou métastatique avec mutation de l’EGFR (délétion de l’exon 19 ou L858R) confirmé par examen histologique ou cytologique ayant progressé sous traitement antérieur par Osimertinib en 1ère ou 2nde ligne, suivie par une progression sous chimiothérapie à base de sel de platine comme dernière ligne de traitement antérieure à l’inclusion dans l’étude. Le traitement antérieur par TKI de 1ère ou 2nde génération est autorisé si administré avant l’osimertinib :TKI de 1ère ou 2nde génération administré avant l’osimertinib peut comprendre un TKI en monothérapie ou en association avec des médicaments non-chimiothérapies (par exemple agents anti-angiogenèse). Avant d’initier l’osimertinib, un changement entre les schémas sans chimiothérapie de TKI de première ou de deuxième génération en raison d'une intolérance est autorisé.
Le traitement par chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante est autorisé, mais ne répond pas aux exigences d'un traitement post-osimertinib à base de sel de platine.
- Cohorte d’expansion B : le patient doit avoir un CPNPC avancé ou métastatique avec une mutation activatrice primaire par insertion au niveau de l’exon 20 de l’EGFR documentée, précédemment traité. Il doit avoir été traité avec des soins standards, des schémas de chimiothérapie à base de sel de platine, mais peut avoir été traité par TKI d’EGFR approuvé, TKI d’EGFR expérimental ciblant l’Exon 20ins (par exemple TAK788 et poziotinib), ou des agents d'immunothérapie en cas de refus de soins standards par chimiothérapie à base de sel de platine. Jusqu'à 3 lignes de traitement anticancéreux systémiques préalables sont autorisées.
- Cohorte d’expansion C : le patient doit avoir un CPNPC avancé ou métastatique avec une mutation activatrice rare différente de l’insertion au niveau de l’Exon 20 de l’EGFR (incluant et non limité à S768I, L861Q, et G719X). D’autres mutations/altérations d'EGFR peu fréquentes, autres que celles énumérées ci-dessus, peuvent être envisagées pour l'inclusion après accord avec le moniteur médical. Le patient peut être naïf de traitement ou avoir été traité avec une ligne de traitement antérieure comprenant un TKI de 1ère ou 2ème génération (c'est-à-dire, géfitinib, erlotinib, afatinib) lors de la ligne de traitement la plus récente. Une chimiothérapie antérieure est autorisée si elle est administrée avant le traitement par TKI de l’EGFR, ou comme seul traitement anticancéreux systémique avant l’inclusion dans l'étude. Jusqu'à 2 lignes de traitement anticancéreux systémiques préalables sont autorisées.
3.Phase 1 et les cohortes d’association de la phase 1b : Maladie évaluable.
- Cohortes d’expansion de la phase 1b : les lésions mesurables ne devront pas avoir été biopsiées pendant la sélection, mais s’il n’existe qu’une seule lésion mesurable non-irradiée, elle peut être biopsiée et être acceptée comme lésion cible, à condition que les scans d'évaluation tumorale de base soient effectués au moins 7 jours après la biopsie.
4. Les patients éligibles aux cohortes B et C doivent accepter l’envoi de tissus tumoraux prélevés après progression suite au traitement anticancéreux systémique le plus récent, ou à partir de la biopsie initiale de la maladie métastatique, si aucun traitement antérieur n'a été administré (cohorte d'expansion C). Si le tissu tumoral archivé répondant à cette exigence n'est pas disponible, une biopsie de la tumeur pendant la sélection pour remplir ce critère est requise, si cela est cliniquement faisable.


Critères d'exclusion :
1. Maladie non contrôlée, y compris, mais sans s’y limiter :
- diabète non contrôlé
- infection en cours ou active
- diathèse hémorragique active
- troubles de l'oxygénation nécessitant une supplémentation continue en oxygène
- nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption adéquate du médicament à l’étude
- une maladie psychiatrique ou toute autre condition (dont conditions sociales) susceptibles de limiter l’observance des exigences de l’étude. Toute condition ophtalmologique qui est soit cliniquement instable ou nécessite un traitement
2. Traitement antérieur par des anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 dans les 6 semaines avant la première dose prévue du médicament à l’étude.
3. Traitement antérieur par chimiothérapie, thérapie anticancéreuse ciblée, immunothérapie (consulter le critère de non-inclusion n° 2 pour la thérapie anti-PD-1 ou anti-PD-L1), ou traitement par un agent anticancéreux expérimental dans les 2 semaines ou 4 demi-vies
4. Métastases cérébrales ou autres métastases du système nerveux central non traitées, qu’elles soient symptomatiques ou asymptomatiques.. Les patients qui ont terminé leur traitement, ne prennent pas de stéroïdes et ont un état clinique stable pendant au moins 2 semaines avant de démarrer le traitement à l'étude peuvent être éligibles pour les cohortes d’expansion de la phase 1b. Si des métastases cérébrales sont diagnostiquées par imagerie lors de la sélection, le patient peut être inclus, ou effectuer de nouvelles évaluations de sélection pour l'éligibilité, après traitement définitif si les critères ci-dessus sont remplis.
5. Toutes toxicités dues aux thérapies anticancéreuses antérieures doivent être revenues au grade 1 selon CTCAE ou au niveau initial (à l’exception de l’alopécie [tous grades confondus] ou de la neuropathie périphérique de grade <= 2, et de l’hypothyroïdie stable de grade <=2 sous hormonothérapie substitutive).
La plus longue prévalant, avant la première administration du médicament à l’étude. Pour des agents à longues demi-vies, la durée maximale requise depuis la dernière dose est de 4 semaines. Remarque : une radiothérapie localisée à des fins palliatives doit avoir été terminée au moins 7 jours avant la première administration du ou des médicaments à l’étude.
6. Métastases cérébrales ou autres métastases du système nerveux central non traitées, qu’elles soient symptomatiques ou asymptomatiques.. Les patients qui ont terminé leur traitement, ne prennent pas de stéroïdes et ont un état clinique stable pendant au moins 2 semaines avant de démarrer le traitement à l'étude peuvent être éligibles pour les cohortes d’expansion de la phase 1b. Si des métastases cérébrales sont diagnostiquées par imagerie lors de la sélection, le patient peut être inclus, ou effectuer de nouvelles évaluations de sélection pour l'éligibilité, après traitement définitif si les critères ci-dessus sont remplis.
7. Toutes toxicités dues aux thérapies anticancéreuses antérieures doivent être revenues au grade 1 selon CTCAE ou au niveau initial (à l’exception de l’alopécie [tous grades confondus] ou de la neuropathie périphérique de grade <=2, et de l’hypothyroïdie stable de grade <= 2 sous hormonothérapie substitutive)
• Tension artérielle diastolique >100 mmHg
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III à IV selon les critères de la New York Heart Association ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive (toutes classes confondues selon les critères de la New York Heart Association) dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l’étude
• Péricardite/épanchement péricardique cliniquement significatif
• Myocardite
• Cohortes d’expansion de la phase 1b uniquement : FEVG de référence en dessous de la limite inférieure à la normale (LIN), selon l’évaluation de l’analyse de l’échocardiogramme ou de la ventriculographie isotopique (MUGA) au moment de la sélection
8. Patient ayant une douleur liée à une tumeur incontrôlée


Schéma thérapeutique :
Il s’agit d’une étude clinique de Phase 1/1b en ouvert, multicentrique, chez des patients atteints d’un CPNPC de stade avancé avec mutation de l’EGFR visant à évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la PK et à établir le(s) schéma(s) thérapeutique(s) de la RP2DC du Lazertinib en monothérapie (Phase 1) ou dans en association avec le JNJ-61186372 (cohortes d’association de la Phase 1b). Les cohortes d’expansion de la Phase 1b permettront de mieux caractériser la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antitumorale préliminaire de l’association du Lazertinib et du JNJ-61186372 dans des populations spécifiques de patients atteints de CPNPC de stade avancé avec mutation de l’EGFR.
Les participants peuvent seulement être inclus dans une partie de l’étude.
Le promoteur fixera une date de clôture des données cliniques pour l’analyse et le rapport de l’étude clinique (CSR). Cette date sera communiquée aux centres. Les patients qui continueront à recevoir le traitement à l’étude ou qui seront dans la phase de suivi à la clôture des données continueront d’être suivis.
Phase 1 (monothérapie d’escalade de doses) : La phase 1, Lazertinib en monothérapie, commencera à une dose initiale de 160 mg administrée par voie orale une fois par jour (1x/j). Les doses ultérieures de Lazertinib seront déterminées par l’équipe d’évaluation de la sécurité d’emploi (SET) conformément à la stratégie d’escalade de dose selon le modèle de régression logistique bayésien (BLRM). Cette étude ne rendra pas obligatoire la détermination d’une dose maximum tolérée (MTD). Toutefois, pour déterminer qu’une dose correspond à la MTD, au moins 6 participants doivent être traités à une dose donnée et répondre aux critères de contrôle du surdosage (EWOC). Un cycle comportera 21 jours dans cette phase. L’inclusion dans cette phase a commencé avec des patients japonais. Toutefois, des patients non japonais pourront être inclus de manière spécifique dans un pays, afin de recueillir des données de sécurité d’emploi et de pharmacocinétique auprès de patients traités par le Lazertinib en monothérapie, conformément aux exigences des autorités de santé locales.
Phase 1b (cohortes d’association) : Les cohortes d’association du Lazertinib et du JNJ-61186372 ont commencé avec des patients japonais. L’inclusion dans la Phase 1b des cohortes d’association commencera après la confirmation de la sécurité d’emploi de la RP2D du Lazertinib de la Phase 1, si nécessaire. La dose initiale du Lazertinib en association est de 240 mg, administré par voie orale une fois par jour, et la dose du JNJ-61186372 est de 700 mg administré par voie intraveineuse (IV). Les patients recevront cette association à ces dosages tous les 7 jours pendant les 28 premiers jours, puis toutes les 2 semaines ensuite. Cependant, la première dose est administrée en deux fois au Jour 1 du Cycle 1 et au Jour 2 du Cycle 1. Un cycle comportera 28 jours dans cette phase. Toutefois, la dose initiale du Lazertinib et/ou du JNJ-61186372 pourra être modifiée en fonction des données émergentes provenant des études YH25448-201et 61186372EDI1001. L’inclusion dans cette phase peut se faire de manière spécifique dans un pays, afin de recueillir des données de sécurité d’emploi et de pharmacocinétique auprès de patients traités avec l’associations du Lazertinib et du JNJ-61186372, conformément aux exigences des autorités de santé locales.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
TOMASINI Pascale Pascale.TOMASINI@ap-hm.fr 64601
Attachés de recherche clinique
GUINGAMP-TRANVOIZ Sophie sophie.guingamp@ap-hm.fr 85388
Autres personnes à contacter
PELLETIER Annick Annick.pelletier@ap-hm.fr 84643
TESTOT-FERRY Albane Albane.TESTOT-FERRY@ap-hm.fr 88477
Mise à jour : 15/04/2021
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