Janssen 61186372EDI1001
Janssen 61186372EDI1001 :
Etude de phase 1, de première administration à l’Homme, en ouvert, avec escalade de dose du JNJ-61186372, un anticorps humain bispécifique EGFR et C-MET, chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé.


Investigateur Principal : BARLESI Fabrice;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : Janssen
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : 10ClinicalTrials : NCT02609776
Type de traitement : Thérapies cibléesEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Dans le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC), la dérégulation de la voie du facteur de croissance joue un rôle clé dans l'oncogenèse. En présence de mutations activant le récepteur du facteur de croissance épidermique primaire (EGFR), les inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) à petites molécules ciblant l’EGFR démontrent un bénéfice clinique significatif pour les CBNPC et sont la norme actuelle de soins de première ligne; cependant, avec le temps, une résistance acquise aux thérapies par TKI est constamment observée.
La résistance se manifeste principalement par deux mécanismes:
-1) les mutations du deuxième site de l’EGFR, le plus souvent T790M après traitement par des TKI de première et deuxième générations, et C797S après traitement par des TKI de troisième génération, et / ou
-2) l’activation de l’axe de signalisation cMet, par stimulation de la voie dépendante du ligand ou amplification du récepteur c-Met conduisant à une activation continue de la voie. Les approches thérapeutiques visant à lutter contre la résistance acquise se sont jusqu'ici concentrés sur un ciblage séparé de l’un ou l’autre des ces mécanismes. JNJ-61186372 est un anticorps bispécifique, totalement humain et de premier ordre, qui se lie à la fois à l'EGFR et au cMet.
Il est conçu pour cibler simultanément ces mécanismes clés de la résistance acquise à l’EGFR TKI. En outre, JNJ-61186372 est conçu pour cibler les tumeurs dépendant d'autres abérrations liées à cMET ou à l'EGFR, comme la surexpression des récepteurs ou la suractivation des voies induites par le ligand.
Cette étude de première administration à l'homme va évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale de JNJ-61186372 dans le but d'informer les futurs développements cliniques potentiels dans le CBNPC.


Objectif principal :
Partie 1 (escalade de dose) : Déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) et la dose maximale tolérée (MTD) si elle existe, pour les patients atteints d’un CPNPC et traités par le JNJ- 61186372.

Partie 2 (expansion de dose) :
- Evaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antitumorale du JNJ-61186372 à la RP2D
- Estimer l’activité antitumorale du JNJ-61186372 à la RP2D dans une population de patients sélectionnée, porteurs d’une ou plusieurs mutations documentées de l’EGFR et qui ont progressé après un traitement standard


Objectifs secondaires :
- Evaluer d’autres mesures du bénéfice clinique du JNJ-61186372
- Evaluer la PK et l’immunogénicité du JNJ-61186372 après plusieurs administrations de doses intraveineuses (IV) chez des patients atteints d’un CPNPC

Objectifs exploratoires :
- Etudier la corrélation entre les marqueurs sériques PK et pharmacodynamiques (PD) (par ex., EGFR et C-MET solubles)
- Etudier les biomarqueurs prédictifs de la réponse clinique et de la résistance au JNJ-61186372 dans le sang et le tissu tumoral


Critères d'inclusion :
-Age >18 ans
-CBNPC, confirmé par histologie/cytologie, métastasique ou non résécable. Les patients doivent avoir progressé après avoir reçu un traitement (TRT) antérieur pour une maladie métastatique ou être inéligibles ou avoir refusé toutes les autres options thérapeutiques actuellement disponibles
-Partie 2 uniquement : maladie porteuse d’une mutation activatrice de l’EGFR précédemment diagnostiquée, ainsi que des mutations résistantes aux TKI commercialisés. Une documentation de la mutation de l’EGFR par un laboratoire certifié CLIA (ou équivalent) est requise pour l’éligibilité
-Partie 1 : maladie évaluable. Partie 2 : maladie mesurable selon RECIST v1.1
-Partie 2 :
* Cohortes A et B : progression récente de la maladie après un TRT par un inhibiteur de l’EGFR commercialisé. Exception : chez les patients diagnostiqués avec des mutations associées à une résistance de novo aux inhibiteurs de l’EGFR (par ex., insertions dans l’exon 20), seul un TRT antérieur associé à une chimiothérapie à base de platine est requis
* Cohorte C : patients porteurs d’altérations documentées de l’EGFR ou du C-MET intervenant dans la résistance à un TRT antérieur par un ITK de troisième génération, ou, dans le cas d’une maladie primaire d’insertions dans l’exon 20, à un TRT antérieur par un ITK ayant une activité connue contre la maladie avec insertions dans l’exon 20 caractérisées antérieurement par des analyses d’un tissu tumoral équivalent par un laboratoire local avant la sélection, en attendant qu’un séquençage de nouvelle génération (SNG) de l’ADNtc ou du tissu tumoral soit disponible pour l’analyse centralisée
* Cohorte D : les patients doivent avoir été préalablement diagnostiqués avec une insertion dans l’exon 20 de l’EGFR
-ECOG égal à 0 ou 1
-Fonctions des organes et de la moelle osseuse normale, sans antécédents de transfusion de globules rouges, de transfusion de plaquettes ou de TRT par G-CSF dans les 7 jours avant la date du test
-Avant l’inclusion, une femme doit soit
*ne pas être apte à procréer : pas de 1ères règles, ménopausée, stérilisée définitivement, ou non en mesure d’être enceinte
*sinon, utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception efficaces : abstinence correspondant au style de vie (l’abstinence périodique n’est pas considérée comme efficace), avoir 1 seul partenaire vasectomisé, ou utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces (contraception hormonale + 2e méthode)
*poursuivre la contraception pendant l’étude et jusqu’à 6 mois après arrêt du TRT
-test de grossesse négatif à la sélection
-Pas de don d’ovocytes pendant l’étude et jusqu’à 6 mois après arrêt du TRT
-Homme sexuellement actif avec partenaire en âge de procréer : accepte d’utiliser un préservatif avec spermicide + partenaire doit utiliser une contraception hautement efficace. Si le patient est vasectomisé, doit utiliser un préservatif. Pas de don de sperme pendant l’étude et jusqu’à 6 mois après arrêt du TRT
-Patients capables et disposés à respecter les interdictions et restrictions du protocole
-Signature du consentement éclairé
-patients éligibles à partie 2 : doivent accepter la biopsie tumorale de pré-TRT et au moment de la progression, + les échantillons sanguins pour analyse d’ADNtc. Pour la cohorte C, du tissu tumoral équivalent doit avoir été recueilli avant TRT et après le TRT anticancéreux systémique antérieur le plus récent


Critères d'exclusion :
-Maladie intercurrente non contrôlée
-Chimiothérapie, thérapie anticancéreuse ciblée, immunothérapie ou traitement (TRT) par agent anticancéreux dans les 2 semaines ou 4 demi-vies (durée la + longue) précédant la 1e administration du JNJ. Agents à demi-vie longue : durée max 4 semaines. Toxicités liées aux TRT : doivent être revenues au stade initial ou à un grade <=1 sauf alopécie [de tout grade], neuropathie périphérique de grade <= 2 et hypothyroïdie de grade <= 2 stable sous traitement hormonal substitutif
*cohortes A et B : traitement par chimiothérapie pour maladie métastasique non autorisée sauf si tumeur porteuse d’une mutation responsable de résistance de novo ITK-EGFR
*cohorte c : TRT antérieur par plus de 2 lignes de chimiothérapie cytotoxique pour une maladie métastasique (TRT d’entretien non inclus)
*cohorte D : TRT antérieur par ITK-EGFR avec activité contre les insertions dans l’exon 20 du gène de l’EGFR
-Métastases cérébrales non traitées. Patients avec métastases cérébrales traitées stables et asymptomatiques depuis au moins 2 semaines qui ne reçoivent plus de corticoïdes ou reçoivent une corticothérapie à faible dose (<= 10 mg de prednisone ou équivalent) depuis au moins 2 semaines avant le traitement à l’étude sont éligibles
-Cancers autre que la maladie étudiée au cours des 3 ans avant sélection excepté les carcinomes épidermoïdes et basocellulaires de la peau et le carcinome in situ du col de l’utérus, ou une tumeur maligne qui, selon l’avis de l’investigateur, en accord avec le responsable médical du promoteur, est considérée comme guérie, ou présentant un risque minimal de récidive dans un délai d’un an à partir de la sélection.
-Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative
*thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans le mois précédant la première dose du médicament de l’étude, ou l’une des pathologies suivantes dans les 6 mois précédant la première dose du médicament de l’étude : infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, pontage aortocoronarien/ périphérique ou tout syndrome coronarien aigu
*allongement de l’intervalle QTcF > 480 ms ou arythmie cardiaque cliniquement significative ou maladie électrophysiologique
*hypertension non contrôlée (persistante) : tension artérielle systolique > 180 mmHg ; tension artérielle diastolique > 100 mmHg
*insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe III-IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) ou hospitalisation pour ICC (toutes classes NYHA) dans les 6 mois précédant le jour 1 de l’étude.
*péricardite/épanchement péricardique cliniquement significatif
*myocardite
-Maladie leptoméningée
-Allergies, hypersensibilité ou intolérance au JNJ61186372 ou à ses excipients
-Médicament, vaccin ou utilisation de dispositif médical invasif expérimentaux (non anticancéreux) dans les 6 semaines précédant la 1e dose
-Femme enceinte, allaitante, ou prévoit d’être enceinte pendant l’étude ou dans les 6 mois suivant l’arrêt du TRT
-Homme prévoyant de concevoir pendant l’étude ou dans les 6 mois suivant l’arrêt du TRT
-Patient qui répond à ces critères :
*intervention avec pénétration dans une cavité dans les 4 semaines avant prise du TRT ou sans rétablissement complet avant le J1. Thoracentèse et biopsie percutanée pour prélèvement possibles moins de 4 semaines avant si patient rétabli
*blessure traumatique significative dans les 3 semaines avant prise du TRT
* Toute maladie qui nécessite une pleine capacité de cicatrisation des plaies et qui risque de mettre en danger la sécurité du patient si la capacité de cicatrisation des plaies était gravement réduite au cours de l’administration du médicament expérimental
*intervention chirurgicale majeure prévue pendant que le médicament expérimental est administré ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament de l’étude.
-Affection pour laquelle la participation du patient ne serait pas dans son intérêt ou qui pourrait limiter empêcher ou compromettre les évaluations de l’étude
-Membre du personnel du centre investigateur directement rattaché à l’étude
-Patient positif à l’antigène de surface de l’hépatite B ou à l’anticorps anti-hépatite C, ou autre maladie hépatique infectieuse cliniquement active, ou tests positifs à la sélection
-Antécédents de présence d’anticorps anti-VIH ou tests de dépistage du VIH positifs
-Affection médicale ou psychiatrique grave, démence ou altération de l’état mental, ou problème qui altèrerait la capacité à recevoir ou à tolérer le TRT, à comprendre le consentement éclairé, ou qui pourrait contre indiquer la participation ou fausser les résultats de l’étude
-Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, notamment médicamenteuse ou pneumonie radio-induite nécessitant un TRT par stéroïdes prolongé ou par d’autres agents immunosuppresseurs au cours des 2 dernières années


Schéma thérapeutique :
Il s’agit d’une étude de phase 1, de première administration chez l’Homme, d’escalade de dose, en ouvert, multicentrique et conduite en 2 parties visant à évaluer la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique, à déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) et à évaluer l’efficacité préliminaire du JNJ-61186372 chez des patients âgés de 18 ans et plus atteints d’un CPNPC de stade avancé.

La Partie 1 correspond à la phase d’escalade de dose qui suivra un schéma traditionnel 3 + 3. La première cohorte de 3 patients recevra le JNJ-61186372 à la dose initiale de 140 mg, et en l’absence d’une toxicité dose-limitante (DLT) les cohortes suivantes recevront des doses croissantes. Une fois que le dernier patient de chaque cohorte aura terminé le Cycle 1, l’équipe d’évaluation de la sécurité d’emploi (Safety Evaluation Team, SET) décidera, en se basant sur les données de sécurité d’emploi et de PK (une fois disponibles), de passer ou non au niveau de dose suivant.
Si aucune DLT n’est observée chez les 3 patients, l’inclusion au niveau de dose suivant pourra commencer. En présence d’une DLT, 3 patients supplémentaires seront inclus au même niveau de dose, pour un total de 6 patients. L’escalade de dose s’arrêtera lorsque la dose maximale tolérée (MTD) ou la dose maximale administrée (MAD) (dans le cas où aucune MTD n’est identifiée) est atteinte.

Dans la Partie 2, correspondant à la phase d’expansion, des cohortes de patients définis sur le plan moléculaire recevront le JNJ-61186372 à la ou les RP2D(s).

Pour les Parties 1 et 2, l’étude sera divisée en 3 périodes. Pendant la période de sélection, l’éligibilité du patient sera déterminée dans les 28 jours au maximum avant la première dose du médicament de l’étude.
La période de traitement s’étendra de la première dose du médicament de l’étude jusqu’à 30 jours après la dernière dose du médicament de l’étude.
La période de suivi commencera à la fin de la période de traitement et se poursuivra jusqu’à la fin de l’étude, puisque les patients seront suivis en termes de survie et de traitements anticancéreux ultérieurs, comme décrit dans la Section 7.4 du protocole. Les patients qui arrêtent définitivement le traitement pour tout motif autre qu’une progression radiologique de la maladie ou le retrait du consentement, continueront les évaluations de la maladie conformément au calendrier du protocole, jusqu’à ce qu’une progression radiologique soit confirmée ou jusqu’au début d’un nouveau traitement anticancéreux, selon ce qui arrive en premier.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
BARLESI Fabrice Fabrice.BARLESI@ap-hm.fr  
Attachés de recherche clinique
NTAWANGA Jehuel jehuel.ntawanga@ap-hm.fr  
TSIKA MAMPEMBE Luce Luce.TSIKA@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
VACHER Justine justine.vacher@ap-hm.fr  
Mise à jour : 05/04/2019
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