MULTISARC
MULTISARC :
Sarcome des tissus mous localement avancé inopérable et/ou métastatique. étude de phase 3 randomisée évaluant la faisabilité et l’efficacité d’une stratégie de traitement basée sur le séquençage à haut débit (next generation sequencing exome [NGS]), chez des patients ayant un sarcome de tissus des mous.


Investigateur Principal : DUFFAUD Florence;
Type de promotion : Académique institutionnel
Promoteur : INSERM
Multicentrique : NationalEssai de phase : Phase III
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT03784014
Type de traitement : ChimiothérapieEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
MULTISARC est un essai randomisé multicentrique évaluant la faisabilité du séquençage à haut débit (next generation sequencing exome [NGS]) chez les participants atteints de sarcomes de tissus des mous, afin de savoir, si le séquençage peut être réalisé chez un grand nombre de participants avec des résultats disponibles dans des délais raisonnables (cf. critère principal).
En parallèle, MULTISARC évaluera l’efficacité d’une stratégie de traitement basée sur le séquençage à haut débit chez les participants atteints de sarcomes des tissus mous.
La randomisation se fera avec un ratio 1:1, avec 1 participant randomisé dans le bras expérimental NGS (stratégie thérapeutique basée sur le séquençage de l’exome…) et 1 participant randomisé dans le bras standard No NGS (stratégie thérapeutique non basée sur le séquençage de l’exome…).


Objectif principal :
- Évaluer la faisabilité du séquençage génétique à haut débit (next generation sequencing exome [NGS]) chez Ies participants atteints de sarcomes des tissus mous avancés
- L’objectif principal sera évalué chez les participants randomisés dans le bras “NGS”
- La faisabilité est définie comme étant la proportion de participants pour lesquels les résultats de séquençage sont /
(i) interprétables et (ii) transmis sous forme d’un compte-rendu d’exome avec recommandation d’une RCP moléculaire à l’investigateur dans un délai de 7 semaines (soit dans un délai maximal de 49 jours calendaires) suivant la réception des échantillons (sanguins et tumoraux) par une des plateformes moléculaires


Objectifs secondaires :
- Évaluer l’efficacité des 2 stratégies de traitement (NGS vs No NGS) à partir de :
* La médiane de survie sans progression (SSP) et les taux de SSP après 1 et 2 ans de suivi
* La médiane de survie globale (SG) et les taux de SG après 1 et 2 ans de suivi
- Évaluer la faisabilité du séquençage en termes de :
* Proportion de participants ayant des résultats de séquençage
- Évaluer la proportion de participants présentant au moins une altération génomique ciblable par une des molécules MULTISARC
- Évaluer l’efficacité de la première ligne de chimiothérapie chez tous les participants
- Évaluer l’efficacité et le profil de toxicité de chaque thérapie ciblée
- Estimer le rapport coût-efficacité de la stratégie de traitement basée sur le NGS par rapport à la stratégie de traitement non basée sur le NGS
- Evaluer l’impact des résultats d’immunoséquençage sur la réponse objective, la survie sans progression et la survie globale


Critères d'inclusion :
1. Age >= 18 ans
2. Histologie: sarcome des tissus mous confirmé par le réseau RRePS selon les recommandations de l’INCa
3. STS localement avancé inopérable et/ou métastatique
4. Pas de traitement systémique antérieur pour une maladie avancée
5. Eastern Cooperative Oncology Group ECOG, performance status <=1
6. Fonctions hématologiques et métaboliques adéquates :
- Hémoglobine >9g/dL
- Albumine >=30g/L
7. Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1. Au moins une lésion > 10 mm (plus grand diamètre)
8. Disponibilité de matériel tumoral congelé obtenu sur une lésion métastatique ou sur maladie avancée (non préalablement traitée) pour la recherche
9. Disponibilité de matériel tumoral archivé (bloc FFPE) obtenu à tout moment au cours du développement de la maladie pour la recherche
10. Participant éligible à une chimiothérapie standard de première ligne
11. Pas de pathologie maligne concomitante ou traitée dans les 2 ans précédant l’inclusion, à l’exception des carcinomes in situ de col de l’utérus, et des carcinomes basocellulaires/spinocellulaires de la peau et des cancers de la prostate
12. Affiliation à un régime de sécurité sociale en accord avec la loi française
13. Consentement éclairé (daté et signé) avant toute procédure spécifique à l’étude (FIC1)


Critères d'exclusion :
1. Preuve radiologique de métastases cérébrales progressives ou symptomatiques
2. Incapacité d’avaler
3. Problème majeur d’absorption intestinale
4. Antécédent de greffe allogénique
5. Existence d’une maladie systémique sévère ou non contrôlée (hypertension, diathèse hémorragique active, ou hépatite B, C et VIH ou maladie auto-immune active)
6. Toute condition qui selon le jugement de l’investigateur contre-indique la participation du participant dans l’étude ou qui rendrait le participant incapable de se soumettre au suivi et aux procédures de l’étude
7. Personne sous protection judiciaire ou privée de liberté
8. Femmes enceintes ou allaitantes
9. Homme ou femme refusant toute contraception
10. Inclusion antérieure dans cet essai
11. Toute contre-indication à un traitement de première ligne


Schéma thérapeutique :
Qualité de vie :
Tous les participants devront compléter le questionnaire EuroQol-5D-5L à la randomisation, tous les mois pendant 6 mois puis tous les 6 mois.
Immunoséquençage
Echantillon tumoral
Du matériel tumoral archivé (bloc de paraffine) sera utilisé pour les analyses de corrélation, incluant mais non limitées à l’immunoséquençage (TCR).
Echantillons sanguins
Les échantillons seront collectés à différents temps pour les analyses de corrélation de l’immunoséquençage.
* Pour tous les patients
- Au baseline
- Au jour 1 du cycle 2
* Pour les patients randomisés dans le bras NGS et qui seront ultérieurement inclus et traités par une thérapie ciblée :
- Au jour 1 du cycle 1
- Au jour 1 du cycle 2
A chaque temps de prélèvement, un tube EDTA de 4 ml sera collecté

FIN DE LA PREMIERE LIGNE : RESULTATS NGS
- Participants randomisés dans le bras « Pas de NGS » : à la fin de la 1ère ligne de chimiothérapie standard, les participants seront traités à la discrétion de l’investigateur et suivis jusqu’au décès ou fin de la période de suivi, définie à 24 mois après la randomisation. Pour ces participants, les données relatives au(x) traitement(s) reçu(s), réponse au(x) traitement(s) et survie seront collectées dans la base de données.
- Participants randomisés dans le bras « NGS » : à la fin de la 1ère ligne de chimiothérapie standard, et quelle que soit la réponse au traitement selon RECIST v1.1, les dossiers de participants seront présentés en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire Moléculaire (RCP moléculaire) dont l’objectif sera de discuter du profil génomique et de donner une décision thérapeutique pour chaque participant. Cette RCP moléculaire fait intervenir des oncologues médicaux, des pathologistes, des biologistes moléculaires et des bio-informaticiens.
- Les participants pour lesquels aucune altération génomique ciblable ne sera pas mise en évidence (ie. une altération génomique qui ne peut pas être ciblée par l’une des molécules proposée dans l’essai) seront traités à la discrétion de l’investigateur et suivi jusqu’au décès ou fin de la période de suivi, définie à 24 mois après la randomisation. Note : le profil génomique de chaque participant pourra être rediscuté en RCP moléculaire à la demande de l’investigateur à chaque changement de stratégie thérapeutique.
- Les participants pour lesquels une altération génomique ciblable sera mise en évidence (ie. une altération génomique qui peut être ciblée par l’une des molécules proposée dans l’essai) se verront proposer de participer par la suite à un essai de phase II mono-bras.
Afin de permettre la vérification des critères d’éligibilité à ces essais de phase II, les participants devront donner leur accord et signer un second consentement spécifique à la molécule proposée:
- Les participants qui ne seront pas inclus dans les essais de phase II (refus du participant, critères d’éligibilité non satisfaits) seront traités à la discrétion de l’investigateur et suivi jusqu’au décès ou fin de la période de suivi, définie à 24 mois après la randomisation. Note : le profil génomique de chaque participant pourra être rediscuté en RCP moléculaire à la demande de l’investigateur à chaque changement de


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
DUFFAUD Florence Florence.DUFFAUD@ap-hm.fr 88377
Investigateurs associés
SALAS Sébastien Sebastien.SALAS@ap-hm.fr  
DEVILLE Jean Laurent Jean-laurent.DEVILLE@ap-hm.fr  
Attachés de recherche clinique
ASMA Zohra zohra.asma@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
TURPIN Francois-Xavier francois.turpin@ap-hm.fr  
HOUSSAYE Audrey audrey.houssaye@ap-hm.fr  
Mise à jour : 27/01/2020
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