PROPAN
PROPAN :
Etude de détermination de dose sur un critère modélisant efficacité-toxicité du propranolol en association avec le cyclophosphamide métronomique à dose fixe, par voie orale, chez les patients atteints d’angiosarcome localement avancé ou métastatique


Investigateur Principal : SALAS Sébastien;
Type de promotion : Académique institutionnel
Promoteur : AP-HM
Multicentrique : RégionalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : 24ClinicalTrials : NCT02732678
Type de traitement : ChimiothérapieEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Les processus adrénergiques stimulés par l'adrénaline et la neorepinephrine participent à la croissance tumorale et au processus métastatique. Les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques (BAR) ont démontré leur efficacité dans le mélanome, le cancer du sein et le cancer de la prostate. Le propranolol, inhibiteur non spécifique des BAR, est utilisé comme traitement de référence en pédiatrie chez les patients atteints de tumeurs bénignes de type hémangiome infantile, qui expriment à des niveaux élevés les BAR, expliquant potentiellement leur sensibilité au propranolol. Il a été montré que les BAR étaient également fortement exprimés dans différentes tumeurs vasculaires dont les angiosarcomes. Plusieurs études rapportent une efficacité des bêta-bloquants chez les patients atteints de tumeurs vasculaires de malignité intermédiaire. Aucun essai clinique, étudiant l’efficacité du propranolol, n’a été actuellement réalisé concernant les tumeurs vasculaires plus malignes comme les angiosarcomes. En raison du peu de traitements efficaces dans cette pathologie (doxorubicine ou paclitaxel et enfin en troisième ligne cyclophosphamide) et du mauvais pronostic de cette tumeur rare et agressive, il existe un fort rationnel pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques.
Récemment, Stiles et al. ont montré, sur un panel de lignées cellulaires d'angiosarcome, que bloquer les BAR permettait l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction de l’apoptose de manière dose-dépendante. En outre, in vivo, il a été démontré que le propranolol était remarquablement efficace pour réduire la croissance tumorale des angiosarcomes.
Sur la base de ces travaux in vitro et in vivo et en raison de la faible toxicité du propranolol chez l'homme, nous proposons de déterminer la dose efficace optimale de propranolol (80 mg / j, 120 mg / jour et 160 mg / j), chez les patients présentant un angiosarcome traité par cyclophosphamide.
Parce que le propranolol et le cyclophosphamide ont des mécanismes pharmacologiques différents, le but est de déterminer cette dose optimale avec la meilleure tolérance cardiovasculaire et le meilleur effet anti-angiogénique. Nous proposons donc de conduire, pour la première fois, un essai au design innovant modélisant à la fois les résultats de toxicité et d'efficacité (essai de phase I-II séquentiel en utilisant une méthode de réévaluation continue à deux variables) afin d'évaluer la synergie du propranolol et du cyclophosphamide par voie orale à dose fixe dans les angiosarcomes. Puisque le nombre de patients est limité et les thérapeutiques efficaces peu nombreuses, ce type de design est particulièrement intéressant afin de déterminer rapidement la dose de propranolol à tester dans un essai pivotal de phase III.


Objectif principal :
Déterminer la dose efficace optimale de propranolol (80 mg, 120 mg et 160 mg) chez les patients présentant un angiosarcome traité par cyclophosphamide.


Objectifs secondaires :
* Taux de réponse à 3, 6 et 9 mois (selon les critères RECIST 1.1)
* Survie sans progression (de la date d'inclusion à la date de progression documentée ou dernière date de follow-up)
* Détermination du Growth Modulation Index (GMI)
* Survie globale (de la date d'inclusion à la date de mort ou du dernier follow-up)
* Tolérance clinique de l'association propranolol + cyclophosphamide oral selon les NCI-CTCEA


Critères d'inclusion :
* Adolescent > 15 ans avec surface corporelle > 1,6 m2
* Angiosarcome histologiquement confirmé, métastasé ou localement avancé, sans possibilité de radiothérapie oud e' chirrugie curative après décision du RCP
* Traitement antérieur systémique par paclitaxel ou doxorubicine
* Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1
* Pas de métastase cérébrale ou méningée
* Pas plus de 2 lignes de chimiothérapies antérieures (quelque soit l'indication)
* ECOG >= 2.


Critères d'exclusion :
* Femme enceinte ou allaitante
* Contre-indication au propranolol (choc cardiogénique ; bradycardie sinusale > degré 1 ; BPCO et asthme ; hypersensibilité au propranolol ; pheochromocytome ; insuffisance cardiaque congestive ; angor de Prinzmetal)
* Malade de Raynaud sévère
* Traitement au cyclophosphamide antérieur en première ou seconde ligne de traitement)


Schéma thérapeutique :
24 patients maximum en 3 cohortes :
- Cohorte : Propranolol 80 mg/j
- Cohorte : Propranolol 120 mg/j
- Cohorte : Propranolol 160 mg/j

Semaine 1 : Propranolol (80 / 120 / 160 mg/j matin ou matin et soir) + Cyclophosphamide (200 mg/j matin et soir)
Semaine 2 : Propranolol
Semaine 3 : Propranolol (80 / 120 / 160 mg/j matin ou matin et soir) + Cyclophosphamide (200 mg/j matin et soir)
Semaine 4 : Propranolol


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
SALAS Sébastien Sebastien.SALAS@ap-hm.fr  
Investigateurs associés
LEFEBVRE Marie-Noëlle marie-noelle.lefebvre@ap-hm.fr 84402 / 84402
DUPUIS Charlotte Charlotte.DUPUIS@ap-hm.fr 87463
DUFFAUD Florence Florence.DUFFAUD@ap-hm.fr 88377
DEVILLE Jean Laurent Jean-laurent.DEVILLE@ap-hm.fr  
Attachés de recherche clinique
TSIKA MAMPEMBE Luce Luce.TSIKA@ap-hm.fr  
TADJDET Mouna Mouna.TADJDET@ap-hm.fr  
TESTOT-FERRY Albane Albane.TESTOT-FERRY@ap-hm.fr  
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
ANDREOTTI Nicolas Nicolas.ANDREOTTI@ap-hm.fr  
DELBECQUE Fanny Fanny.DELBECQUE@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
PELLETIER Annick Annick.pelletier@ap-hm.fr 81593
DE GIOVANNI Claire claire.de-giovanni@ap-hm.fr  
LE RAY Maryannick Maryannick.LE-RAY@ap-hm.fr  
ARSLAN Defne Defne.ARSLAN@ap-hm.fr  
MARC Claire Claire.MARC@ap-hm.fr  
Mise à jour : 27/09/2018
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