REGOSTA
REGOSTA :
Essai randomisé, contrôlé contre placebo, en double aveugle, multicentrique évaluant l'efficacité et la tolérance du REGORAFENIB en maintenance après la 1ère ligne de traitement chez des patients présentant des sarcomes osseux.


Investigateur Principal : GENTET Jean-Claude; DUFFAUD Florence;
Type de promotion : Académique institutionnel
Promoteur : CENTRE LEON BERARD
Multicentrique : NationalEssai de phase : Sans
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT04055220
Type de traitement : ChimiothérapieEssai activé : Oui

Résumé scientifique :


Objectif principal :
Comparer l’efficacité anti-tumorale du regorafenib versus placebo en traitement de maintenance des traitements initiaux chez des patients présentant un sarcome osseux.
Le critère de jugement principal sera la survie sans rechute (RFS), évalué selon les RECIST v1.1. Un événement sera défini par toute rechute, locale ou à distance, déterminée localement par l’équipe du centre investigateur.


Objectifs secondaires :
• Le temps à échec du traitement (TTF)
• Survie totale (OS)
• Qualité de vie (questionnaire EORTC QLQ-C30)
• Profil de tolérance (NCI-CTC AE version 5)
• Compliance au traitement de l’étude


Critères d'inclusion :
1. Age >= 16 ans le jour signature consentement éclairé
2. Patient ayant un diagnostic de sarcome osseux primaire histologiquement confirmé de type :
- Ostéosarcome conventionnel, ostéosarcome intramédullaire/central de haut grade, ostéosarcome télangiectasique, ostéoarcome à cellules rondes ou ostéosarcome de surface de haut grade
- Sarcome osseux autre que sarcome d’Ewing, chondrosarcome et chordome
3. Disponibilité de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine
4. Ttt antérieur du sarcome osseux terminé, en situation localisée ou métastatique incluant :
- Chimiothérapie néoadjuvante avec réponse histologique documentée
- Procédure locale : Chirurgie (ou radiothérapie si tumeur non résécable)
- Chimiothérapie adjuvante (NB : les patients présentant un type histologique autre qu’un ostéosarcome peuvent ne pas avoir reçu de traitement adjuvant)
Pour les ostéosarcomes, à l’exception des ostéosarcomes de la tête et du cou, la chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante doit avoir comporté du méthotrexate pour les patients <18 ans ou des anthracyclines et du cisplatine pour les patients >=18 ans.
Pour les ostéosarcomes de la tête et du cou, la chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante doit avoir comporté de l’adrimaycine, du cisplatine ou de l’ifosfamide.
Pour les non-ostéosarcomes : la chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante doit avoir comporté de l’adriamycine et du cisplatine.
5. Retour à un grade 0 ou 1 de la classification NCI-CTCAE v5 ou retour à l’état initial avant le dernier ttt ou la dernière procédure (à l’exception de l’alopécie, l’anémie et l’hypothyroïdie)
6. Intervalle entre la dernière chimiothérapie et la date de randomisation : >=4 sem, <= 2 mois
7. Rémission complète confirmée, absence de maladie résiduelle documentée.
Les patients présentant des micronodules pulm peuvent être inclus dans l’étude si aucun des critères suivants :
- Au moins 1 nodule >10mm
- Et/ou au moins 2 nodules bien délimités de 6-9mm
- Et/ou au moins 5 nodules bien délimités <5mm
Toutes les autres situations seront considérées comme des lésions douteuses, sauf en cas de maladie méta confirmée durant la résection chirurgicale des lésions pulmonaires résiduelles post chimiothérapie néo-adjuvante. En l’absence de détection d’une autre localisation méta lors du « staging » initial, le patient sera considéré comme présentant une maladie localisée et éligible pour l’étude.
8. Espérance de vie >12 mois
9. Index de performance de Karnofsky >70 (<18 ans) ou Indice de performance de l’ECOG <2 (>=18 ans)
10. Bilan biologique adéquat dans les 7j avant début du ttt :
- Neutrophiles >=1.5Gi/l
- Plaquettes >=100Gi/l
- Hémoglobine >=9g/dl
- Créatinine sérique <=1.5xLNS
- Taux de filtration glomérulaire (GFR) >=30ml/min/1.73m² selon la formule abrégée MDRD (Modified Diet in Renal Disease)
- ASAT et ALAT <= 2,5xLSN (<=5.0xLNS en cas de métastases hépatiques)
- Bilirubine <=1.5xLNS
- Phosphatase alkaline <= 2.5xLNS (<=5xLNS en cas de métastases hépatiques). Si phosphatase alkaline >2.5 LNS, les isoenzymes hépatiques 5-nucleotidase ou les tests GGT (gamma glutamyl transferase) devront être réalisés, les isoenzymes hépatiques 5-nucleotidase doivent être compris dans les valeurs normales et/ou les GGT <1.5xLNS
- Lipase <=1.5xLSN
- Les patients ayant une protéinurie >1+ sur bandelette urinaire devront procéder à une nouvelle analyse. Si le résultat est toujours >1+, une collecte des urines sur 24 heures sera réalisée. Les patients ayant une protéinurie <1000mg/24h seront éligibles
11. INR / Taux de prothrombine <= 1.5xLNS
Les patients recevant un traitement tel que la warfarine ou l’héparine pourront participer au projet s’il n’existe pas d’antécédent d’anormalité des paramètres de la coagulation. Un suivi rapproché, au moins hebdomadaire, sera réalisé jusqu’à stabilisation de l’INR / taux de prothrombine
12. Femme en âge de procréer / homme acceptant d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 8 semaines après la fin du ttt de l’étude
13. Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer : Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la randomisation et/ou test de grossesse urinaire dans les 48h avant 1è administration du ttt de l’étude
14. Consentement éclairé daté et signé, indiquant que le patient ou, ses parents (si le/la patient(e) est mineur(e)), a/ont été informé(s) de tous les aspects pertinents de l’étude avant l’inclusion
15. Volonté et capacité de se conformer aux procédures de l’étude (calendrier des visites, prise du ttt, examens…)
16. Patient couvert par un régime d’assurance maladie


Critères d'exclusion :
1. Ttt antérieur avec un inhibiteur du VEGFR (sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab ou tout autre inhibiteur du VEGFR)
2. Tout sarcome des tissus mous (incluant mais non limités aux ostéosarcomes des tissus mous et Ewing des tissus mous), sarcome d’Ewing, chondrosarcome et chordome
3. Atcd tumeurs malignes autres que celle de l’étude (à l’exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes ou carcinome in situ du col utérin) durant les 3 ans précédant la randomisation
4. Trouble cardiovasculaire :
- Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50%
- Insuffisance cardiaque >= classe 2 de la classification NYHA
- Infarctus du myocarde <6 mois avant 1è administration du ttt
- Arythmie cardiaque nécessitant un traitement (les bêtabloquants ou la digoxine sont autorisés)
- Angor instable (symptomatique au repos) ou angor nouvellement diagnostiqué dans les 3 mois avant administration du ttt
5. HTA non contrôlée (PAS >150mmHg ou PAD >90mmHg malgré un traitement optimal)
6. Evénements thromboemboliques ou artériels tels que AVC (incluant les AVC ischémiques transitoires), thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire durant les 6 derniers mois précédant la première administration du ttt à l’étude
7. Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique dans les 28j avant administration 1è dose de ttt
8. Infection en cours > Grade 2 classification NCI-CTCAE v5
9. Atcd connu de VIH
10. Hépatite B ou C active ou hépatite B ou C chronique nécessitant ttt antiviral
11. Déshydratation selon classification NCI-CTC v5 Grade >1
12. Difficultés à avaler un ttt oral et/ou toute altération de la fonction gastro-intestinale qui pourrait altérer de façon significative l’absorption du regorafenib (e.g. maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhées, syndrome de malabsorption, ou résection de l’intestin grêle)
13. Patients présentant des troubles convulsifs nécessitant ttt
14. Participation simultanée à un autre essai clinique portant sur des traitements expérimentaux
15. Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients
16. Femme enceinte ou désireuse de mener une grossesse, ou femme allaitante
17. Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique qui pourrait potentiellement empêcher le patient de se conformer au protocole et au suivi de l’étude
18. Patient avec atcd de non-compliance à des ttt ou ne souhaitant pas ou incapable de se conformer au protocole
19. Maladie pulm interstitielle avec des signes et symptômes en cours lors du recueil du consentement informé
20. Plaie ou ulcère non cicatrisé, fracture osseuse non guérie
21. Patient avec antécédent de diathèse hémorragique, quelle que soit sa sévérité
22. Toute hémorragie ou saignement >= grade 3 de la classification CTCAE v5 durant les 4 semaines précédant la première administration du traitement
23. Maladie systémique cliniquement significative (e.g. infection sévère ou dysfonction cardiaque, pulmonaire, hépatique ou autre significative) qui pourrait compromettre la capacité du patient à tolérer le traitement de l’étude ou pourrait interférer avec les procédures ou les résultats de l’étude
24. Patients utilisant des traitements concomitants interdits et/ou des traitements intercurrents
25. Patients sous tutelle ou curatelle


Schéma thérapeutique :
Tous les patients auront un traitement de maintien (double aveugle) :
• Soit regorafenib 120mg (3 comprimés x 40mg) par jour durant 3 semaines sur 4 (une semaine de repos)
• Soit le placebo
Le traitement de maintien sera administré durant 12 mois ou jusqu’à récidive, toxicité inacceptable ou décision du patient de se retirer, quel que soit le premier événement survenu.
Les patients seront suivis jusqu’à rechute ou la fin prévue de l’étude.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
GENTET Jean-Claude Jean-claude.GENTET@ap-hm.fr  
DUFFAUD Florence Florence.DUFFAUD@ap-hm.fr 88377
Investigateurs associés
ANDRIANTSOA Maeva Maeva.ANDRIANTSOA@ap-hm.fr  
LAVIT Elise Elise.LAVIT@ap-hm.fr  
SALAS Sébastien Sebastien.SALAS@ap-hm.fr  
Attachés de recherche clinique
ABED Sylvie Sylvie.ABED@ap-hm.fr 84297
HOUSSAYE Audrey audrey.houssaye@ap-hm.fr  
RADJI Thanina thanina.radji@ap-hm.fr  
ASMA Zohra zohra.asma@ap-hm.fr  
TURPIN Francois-Xavier francois.turpin@ap-hm.fr  
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
Mise à jour : 28/01/2020
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