Roche BP40657
Roche BP40657 :
Etude de phase Ib/II, en deux parties, évaluant la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité de l’atezolizumab administré par voie sous-cutanée chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules de stade IV.


Investigateur Principal : BARLESI Fabrice;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : Roche
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT03735121
Type de traitement : Immunothérapie-VaccinothérapieEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Cette étude évaluera la pharmacocinétique, la tolérance et l’efficacité de l’atezolizumab en sous-cutanée (SC) versus atezolizumab en intra-veineuse (IV) chez des patients présentant un CBNPC. Une phase d’escalade de dose (Partie 1) aura pour but d’identifier la dose d’atezolizumab en SC conduisant à une exposition au médicament comparable à celle de l’atezolizumab en IV. Une phase de confirmation de dose (Partie 2) aura pour but de démontrer la non-infériorité de l’exposition au médicament observée.

Objectif principal :
Déterminer dose d'atezolizumab SC conduisant à une exposition au médicament comparable à celle de l'atezolizumab IV

Objectifs secondaires :
Pharmacocinétique, sécurité d'emploi, immunogénicité

Critères d'inclusion :
- Peau normale intacte, sans tatouages, pigmentation ou lésions potentiellement gênants dans la zone prévue pour l’injection sur les cuisses

* Pour la partie I uniquement : CBNPC documenté histologiquement ou cytologiquement, actuellement localement avancé ou métastatique (c’est-à-dire Stade IIIB non éligible à la chimioradiothérapie définitive, stade IV ou maladie récidivante).
• Progression de la maladie pendant ou après le traitement par des sels de platine pour un CBNPC localement avancé, non résécable/inopérable ou métastatique ou récidive de la maladie dans les 6 mois suivant l’un traitement adjuvant/néoadjuvant à base de sels de platine ou une combinaison thérapeutique (par exemple, chimioradiothérapie) à visée curative
Une chimiothérapie ou chimioradiothérapie adjuvante/néoadjuvante compte comme une chimiothérapie antérieure si < 6 mois se sont écoulés entre la dernière dose et la date de la récidive. Le traitement combiné par chimiothérapie et radiothérapie constitue un schéma thérapeutique unique ; la chirurgie n’est pas considérée comme un schéma thérapeutique.
Les patients peuvent avoir reçu une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire, à condition que la maladie n’ait pas progressé dans l’intervalle (par exemple, un précédent traitement de première ligne consistant en plusieurs cycles de doublet à base de sels de platine et un traitement d’entretien ultérieur introduisant ou passant à un nouvel agent de chimiothérapie sans progression de la maladie dans l’intervalle sera considéré comme une seule chimiothérapie).
Les patients présentant un cancer bronchique avancé et une mutation sensibilisante de l’EGFR devront en outre avoir présenté une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) avec un TKI EGFR (par exemple, erlotinib, gefitinib).
Les patients ayant un oncogène de fusion ALK détecté précédemment doivent en outre avoir présenté une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) par crizitinib ou un autre inhibiteur d’ALK.
Les agents anticancéreux utilisés pour une pleurodèse ne sont pas comptés comme une ligne de traitement.
Une précédente radiothérapie est autorisée à condition que le patient ait récupéré de tous ses effets toxiques.
• Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 32 kg/m2 inclus

* Partie II : Les patients de la Partie 2 (confirmation de dose) doivent répondre à tous les critères suivants pour pouvoir entrer dans l’étude :
• CBNPC non épidermoïde de stade IV confirmé histologiquement ou cytologiquement
Les patients ayant des tumeurs histologiquement mixte (c’est-à-dire épidermoïde et non épidermoïde) sont éligibles si le composant histologique majeur est non épidermoïde.
• Envoi d’un prélèvement tumoral représentatif fixé au formol et inclus enparaffine (FFPE) en bloc de paraffine (de préférence) ou au moins 7 lames fraîchement coupées, non colorées avec des sections tumorales consécutives, provenant d’un prélèvement tumoral FFPE
Si entre 5 et 7 lames sont disponibles à l'inclusion, le patient reste éligible, sur discussion avec le moniteur médical. Si le statut ALK et/ou EGFR n’est pas connu, il peut être évalué localement ou par un laboratoire central. Du tissu supplémentaire sera nécessaire pour le test central d’EGFR et/ou d’ALK.
Pour les prélèvements de biopsie au trocart, il convient de soumettre pour évaluation au moins trois échantillons inclus dans un seul bloc de paraffine.
Les patients peuvent être inclus dans l’étude avant l’envoi du prélèvement de l’échantillon de tissu tumoral de prétraitement. Il convient de fournir l'échantillon tissulaire prétraitement après l’inclusion et dans un délai de 4 semaines ; toutefois, si les résultats d’ALK et d’EGFR sont connus localement, ils doivent être soumis lors de la sélection.
• Aucun traitement précédent du CBNPC non épidermoïde de stade IV
Les patients ayant une mutation sensibilisante connue du gène EGFR doivent avoir présenté une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance à un traitement par un ou plusieurs TKI EGFR, comme l’erlotinib, le gefitinib ou un autre TKI EGFR approprié pour le traitement du CBNPC avec mutation de l’EGFR.
Les patients présentant un oncogène de fusion ALK doivent avoir présenté une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs inhibiteurs d’ALK (crizotinib) approprié pour le traitement du CBNPC avec oncogène de fusion ALK.
• Les patients ayant reçu une précédente chimiothérapie, radiothérapie ou chimioradiothérapie adjuvante, néoadjuvante, à visée curative pour une maladie non métastatique, doivent présenter au moment du recrutement un intervalle sans traitement d'au moins 6 mois depuis la dernière chimiothérapie, radiothérapie ou chimioradiothérapie.

- Critères standards sur les bilans sanguins, sérologies, contraception, etc


Critères d'exclusion :
- Métastases dans le SNC symptomatiques, non traitées ou progressant activement
Les patients asymptomatiques ayant des lésions traitées dans le SNC sont éligibles à condition de remplir les critères (détails dans le protocole)
- Compression de la moelle épinière n’ayant pas fait l’objet d’un traitement définitif par chirurgie et/ou radiothérapie, ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans signe de la maladie cliniquement stable depuis 2 semaines avant l’inclusion
- Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlé(e)nécessitant un drainage récurrent (une fois par mois ou plus fréquent). Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple, PleurXâ) peuvent être inclus dans l’étude.
- Douleur non contrôlée liée à la tumeur
Les patients nécessitant des médicaments antidouleur doivent avoir des doses stables à l’inclusion dans l’étude.
Les lésions symptomatiques (par exemple, métastases osseuses ou métastases entraînant un pincement nerveux) pour lesquelles la radiothérapie palliative est adaptée doivent être traitées avant l’inclusion. Les patients doivent avoir récupéré des effets des radiations. Il n’y a pas de période minimale de récupération requise.
Un traitement locorégional de lésions métastatiques asymptomatiques dont la croissance pourrait probablement entraîner des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires (par exemple métastase péridurale non actuellement associée à une compression médullaire) doit être envisagé, s’il est approprié, avant l’inclusion dans l’étude.
- Infection sévère dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1, notamment, une hospitalisation pour des complications infectieuses, une bactériémie ou une pneumonie sévère
- Traitement préalable par agonistes de CD137 ou inhibiteurs de checkpoint immunologique, y compris anticorps thérapeutiques anti-PD-1 et anti-PD-L1.
- Traitement par immunosuppresseurs systémiques (notamment par : corticoïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-TNF-a) au cours des 2 semaines précédant l’inclusion
- Hypertension artérielle non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (PAS) > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD)> 100 mmHg). (Pour la partie II uniquement)


Schéma thérapeutique :
Partie 1 – Escalade de dose
Cohorte 1 : 1800 mg atezo SC au premier cycle puis 1200 mg atezo IV ensuite (Q3w)
Cohorte 2 : 1200 mg atezo SC Q2W les trois premiers cycles puis 1200 mg 1200 mg IV ensuite Q2W
Cohorte 3 : 2400 mg atezo SC Q4W pendant trois cycles puis 1200 mg d’atezo IV Q3C ensuite
Partie 2 – Une seule cohorte : atezo SC + bevacizumab + carboplatine + paclitaxel


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
BARLESI Fabrice Fabrice.BARLESI@ap-hm.fr  
Investigateurs associés
MASCAUX Celine Celine.MASCAUX@ap-hm.fr  
GREILLIER Laurent Laurent.GREILLIER@ap-hm.fr 65926
PELLETIER Annick Annick.pelletier@ap-hm.fr  
LEFEBVRE Marie-Noëlle marie-noelle.lefebvre@ap-hm.fr 84402
TOMASINI Pascale Pascale.TOMASINI@ap-hm.fr  
Attachés de recherche clinique
TSIKA MAMPEMBE Luce Luce.TSIKA@ap-hm.fr  
TESTOT-FERRY Albane Albane.TESTOT-FERRY@ap-hm.fr  
ANDREOTTI Nicolas Nicolas.ANDREOTTI@ap-hm.fr  
LE RAY Maryannick Maryannick.LE-RAY@ap-hm.fr  
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
DELBECQUE Fanny Fanny.DELBECQUE@ap-hm.fr  
Autres personnes à contacter
NTAWANGA Jehuel jehuel.ntawanga@ap-hm.fr  
VACHER Justine justine.vacher@ap-hm.fr  
Mise à jour : 31/12/2018
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