SARCOME 13 / OS2016
SARCOME 13 / OS2016 :
Essai de phase II multicentrique, randomisé, en ouvert, du mifamurtide associé à une chimiothérapie postopératoire chez des patients présentant un ostéosarcome de haut grade à haut risque de rechute (métastases au diagnostic ou maladie localisée et mauvais répondeur histologique à la chimiothérapie).


Investigateur Principal : GENTET Jean-Claude; DUFFAUD Florence;
Type de promotion : Académique autre
Promoteur : UNICANCER
Multicentrique : NationalEssai de phase : Phase II
Nombre d'inclusions prévues en France : 126ClinicalTrials : NCT03643133
Type de traitement : ChimiothérapieEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
L’ostéosarcome est un cancer rare touchant surtout les adolescents et les jeunes adultes (AJA), sans amélioration de la survie au cours des 20 dernières années. Il est donc essentiel d’améliorerles traitements en première ligne, en particulier pour les patients présentant un risque élevé de récidive, défini par la présence de métastases au diagnostic ou une maladie localisée avec une mauvaise réponse histologique à la chimiothérapie néo-adjuvante soit>10% de cellules tumorales viables résiduelles). Le MTP liposomal (mifamurtide, L-MTP-PE, MEPACT®) est un immunomodulateur capable d’activer les monocytes et les macrophages. Les résultats cliniques controversés de l’efficacité du mifamurtide en association avec la chimiothérapie, dans l’étude Intergroupe américaine INT-0133, menée de 1993 à 1997, sur des ostéosarcomes localisés (Meyers, 2005; Meyers et al., 2008) et la puissance insuffisante de l’analyse réalisée séparément chez des patients métastatiques (Chou et al., 2009), doivent être clarifiés afin d’homogénéiser l’utilisation de ce médicament prometteur (Meyers and Chou, 2014). La Commission Européenne a accordé une Autorisation de Mise sur le Marché du mifamurtide associé à une chimiothérapie postopératoire dans le traitement des patients <30 ans souffrant d’un ostéosarcome localisé, mais pas chez les patients métastatiques, tandis que la FDA a rejeté cette autorisation. De plus selon les pays, l’utilisation du mifamurtide est non consensuelle.
L’objectif de l’essai Sarcome-13/OS2016 est d’obtenir de nouvelles données selon une approche pragmatique en menant un essai multicentrique, de phase II, randomisé évaluant l’efficacité du mifamurtide en association avec une chimiothérapie postopératoire chez des patients atteints d’un ostéosarcome à haut risque (maladie localisée avec mauvaise réponse histologique à la chimiothérapie ou ostéosarcome métastatique).


Objectif principal :
Évaluer l’efficacité (survie sans événement - EFS) du mifamurtide administré pendant 36 semaines en association à la chimiothérapie postopératoire par rapport à la chimiothérapie postopératoire seule dans le traitement de première intention des patients de >2 ans et de <= 50 ans atteints d’un ostéosarcome à haut risque

Objectifs secondaires :
1 Évaluer l’effet sur la survie globale (OS) du mifamurtide administré pendant 36 semaines, en association à la chimiothérapie postopératoire, par rapport à une chimiothérapie seule chez les patients atteints d’un ostéosarcome à haut risque.
2 Évaluer la faisabilité d’administrer le mifamurtide pendant et après la chimiothérapie postopératoire pendant une durée totale de 36 semaines chez des patients atteints d’un ostéosarcome à haut risque.
3 Évaluer la tolérance du mifamurtide administré pendant et après une chimiothérapie postopératoire pendant une durée totale de 36 semaines chez des patients atteints d‘un ostéosarcome à haut risque par rapport à l’administration d’une chimiothérapie seule.
4 Évaluer l’effet du mifamurtide sur l’immunité antitumorale chez les patients ayant eu une chirurgie séquentielle des métastases pulmonaires.
5 Évaluer par le biais d’un programme de recherche translationnelle associé, les biomarqueurs qui pourraient être corrélés à l’efficacité pharmacologique du mifamurtide, les facteurs prédictifs de l’efficacité et/ou de la toxicité du mifamurtide.
6 Évaluer le micro-environnement tumoral dans l’ostéosarcome et corréler les données obtenues aux caractéristiques cliniques et aux résultats de l’étude (stade au diagnostic, maladie métastatique vs localisée ; réponse à la chimiothérapie préopératoire ; survie sans événement et survie globale)
7 Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour de futures combinaisons (WES, RNA-seq, IHC, cytométrie en flux, ELISA)


Critères d'inclusion :
1. Patient atteint d’un ostéosarcome de haut grade prouvé histologiquement et confirmé par un pathologiste expert des sarcomes osseux (au plus tard avant la chirurgie)
2. Patient enregistré dans l’étude au diagnostic
3. Chirurgie de la tumeur primitive après une chimiothérapie préopératoire
4. Ostéosarcome classé à haut risque de rechute si présence d’au moins un facteur de risque :
a. métastases à distance ou skip métastases au diagnostic
b. et/ou mauvaise réponse histologique à la chimiothérapie préopératoire (> 10 % de cellules résiduelles viables lors de l’analyse de la pièce opératoire)
5. Chimiothérapie préopératoire ayant associé :
a. Méthotrexate-étoposide-ifosfamide (régime M-EI) pour les patients de <= 25 ans
b. Doxorubicine-cisplatine-ifosfamide (régime API-AI) pour les patients de 26 à 50 ans
6. Bilan biologique dans les 7 jours précédant la randomisation :
a. Polynucléaires neutrophiles >= 1 x 109/L
b. Plaquettes >= 100 x 109/L
c. Hémoglobine >= 8,0 g/mL
d. ALAT/ASAT <= 2,5 x LNS en l'absence de métastases hépatiques ou <= 5,0 x LNS en présence de métastases hépatiques
e. Bilirubine totale <= 2 x LNS (sauf Syndrome de Gilbert : < 3,0 mg/dl) ou <= 5,0 x LNS en présence de métastases hépatiques
f. Clairance de la créatinine >= 60 ml/min./1,73 m² selon la formule de Schwartz ou Cockroft en fonction de l’âge du patient
7. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/l ou unités équivalentes de HCG) réalisé dans les 7 jours précédant la randomisation
8. Consentement éclairé daté et signé avant toute procédure, tout prélèvement et toute analyse spécifique de l'étude.
9. Le patient doit être en mesure de recevoir le traitement du protocole et de se rendre aux visites de suivi
10. Affiliation à un régime de sécurité sociale


Critères d'exclusion :
1. Ostéosarcome de bas grade, parostéal ou périostéal
2. Antécédent de tumeur maligne différente de l’ostéosarcome (sauf pour les carcinomes basocellulaires ou à cellules squameuses cutanés ou carcinomes in situ du col de l’utérus) à moins que la maladie ne soit en rémission depuis au moins 3 ans.
3. Ostéosarcome avec métastases multiples pour lequel une chirurgie complète ne semble pas envisageable, même après chimiothérapie
4. Progression pendant la chimiothérapie initiale, confirmée avant la randomisation, mais dont la résection n’a pas été totale pendant la chirurgie
5. Toute condition médicale contre-indiquant la chimiothérapie postopératoire du protocole
6. Fraction de Raccourcissement < 28 % ou FEVG < 50 % avant chimiothérapie postopératoire par API identifiée par échocardiographie ou scintigraphie cardiaque
7. Grossesse ou allaitement
8. Hypersensibilité (allergie) connue au principe actif ou à l’un de ses excipients
9. Utilisation concomitante d’un traitement par immunosuppresseurs, tels que la ciclosporine, le tacrolimus ou d’autres inhibiteurs de la calcineurine
10. Utilisation concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, inhibiteurs de la cyclooxygénase) à forte dose
11. Maladie inflammatoire ou auto-immune, réaction allergique ou asthme nécessitant une utilisation chronique d’un traitement par stéroïdes qui ne peut être interrompu.
12. Patients présentant un test positif au virus de l'immunodéficience humain (VIH) ou antécédent connu de syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA)
13. Patients présentant des tests positifs à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (AgS VHB) ou à l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN VHC) indiquant une infection active ou chronique.


Schéma thérapeutique :
* Chimiothérapie préopératoire :
Les patients enregistrés dans l’étude au diagnostic recevront la chimiothérapie néo-adjuvante suivante pendant 13 semaines :
- Méthotrexate-étoposide-ifosfamide (régime M-EI) pour les patients de <=<=25 ans
- Doxorubicine-cisplatine-ifosfamide (régime API-AI) pour les patients de 26 à 50 ans

* Traitement postopératoire
Après chimiothérapie préopératoire et chirurgie de la tumeur primitive et des métastases pulmonaires (si applicable), les patients atteints d’un ostéosarcome à haut risque seront randomisés entre les 2 bras de traitement :
- Bras contrôle : chimiothérapie postopératoire seule (régime en fonction de l’âge du patient)
- Bras expérimental : chimiothérapie postopératoire associée au mifamurtide
Mifamurtide : Les patients randomisés dans le bras expérimental recevront 2 mg/m2 de mifamurtide par voie IV (perfusion d’une heure) deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis une fois par semaine pendant 24 semaines (TOTAL : 48 doses en 36 semaines).

* Chimiothérapie postopératoire associée
Tous les efforts doivent être mis en oeuvre pour :
- randomiser le patient dès que possible, et pas plus tard que 28 jours après la chirurgie de la tumeur primitive et l’analyse histologique de la pièce opératoire,
- débuter le traitement postopératoire dès que possible, et pas plus tard que 28 jours après la randomisation


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
GENTET Jean-Claude Jean-claude.GENTET@ap-hm.fr  
DUFFAUD Florence Florence.DUFFAUD@ap-hm.fr 88377
Investigateurs associés
ROME Angelique Angelique.ROME@ap-hm.fr  
VERSCHUUR Arnauld Arnauld.VERSCHUUR@ap-hm.fr  
COZE Carole Carole.COZE@ap-hm.fr 86820
ANDRE Nicolas Nicolas.ANDRE@ap-hm.fr 86792
Attachés de recherche clinique
ABED Sylvie Sylvie.ABED@ap-hm.fr 84297
GALLOUX Melissa Melissa.GALLOUX@ap-hm.fr  
Mise à jour : 07/06/2019
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