TGM 2013-NS
TGM 2013-NS :
Etude multicentrique évaluant une stratégie thérapeutique adaptée au pronostic dans les tumeurs germinales malignes non séminomateuses extra-crâniennes de l’enfant et de l’adolescent et du jeune adulte


Investigateur Principal : ROME Angelique;
Type de promotion : Académique institutionnel
Promoteur : CENTRE LEON BERARD
Multicentrique : NationalEssai de phase : Phase II
Nombre d'inclusions prévues en France : ClinicalTrials : NCT02104986
Type de traitement : ChimiothérapieEssai activé : Clos Inclusions

Résumé scientifique :
Le pronostic des TGMNS extra-crâniennes chez l’enfant et l’adolescent est excellent depuis l’introduction de la chimiothérapie basée sur le cisplatine. Cependant, le cisplatine est responsable d’effets secondaires à long terme notamment rénaux ou auditifs dépendant de la dose totale administrée. Actuellement, il n'existe pas d'alternative à ce traitement et il est donc nécessaire de trouver des stratégies thérapeutiques permettant d'améliorer le ratio bénéfice-risque pour ces patients.
Nous proposons d'évaluer prospectivement une stratégie thérapeutique adaptée au pronostic, basée sur une désescalade de doses pour une majorité de patients, dans le but de maintenir le taux de survie sans progression en limitant les séquelles post-thérapeutiques. Au contraire, le traitement des rares formes de haut risque sera intensifié afin d'améliorer la survie globale.
Ces propositions sont basées sur le pronostic global excellent pour les groupes de risque standard et de haut risque traités selon les précédentes recommandations de la SFCE et sur l'expérience des autres groupes coopératifs européens.

La stratégie TGM 2013 se divisent en 2 parties :
Une étude interventionnelle (TGM 2013-NS) : pour les TGM non-séminomateuses (NS) de risque intermédiaire ou de haut risque, hors tératome immature.
Il s’agit d’une recherche biomédicale de désescalade de doses adaptées au pronostic, dans laquelle seuls les patients avec une TGM-NS répondant aux critères d’inclusion et ayant donné leur consentement de participation pourront être inclus. Il s’agit d’une étude prospective, multicentrique, interventionnelle, française et Belge, de phase II, non-randomisée, avec stratification des patients selon 4 groupes de risque.
Une étude observationnelle (observatoire TGM13) : avec recommandations thérapeutiques pour les TGM séminomateuses, les tératomes immatures, les tumeurs des cordons sexuels et les choriocarcinomes néonataux. Les patients seront enregistrés dans l’observatoire et suivis selon les recommandations. Il s’agit d’une étude non-interventionelle française.

Etude interventionnelle (TGM 2013-NS) :
Traitement de l’étude : Le traitement comporte toujours une chirurgie et une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante. Les cures sont réalisées tous les 21 jours si la reconstitution hématologique le permet.
Pour débuter une cure, il est nécessaire d’être en phase de récupération hématologique et les fonctions rénale et hépatique doivent également être correctes.


Objectif principal :
Evaluer la survie sans progression des patients atteints d’une TGMNS et traités par chimiothérapie.
Le but de l’étude est de maintenir une survie sans progression (PFS) à 2 ans >= 80% malgré une limitation du nombre de cure à 4 si une rémission complète clinique et biologique est obtenue, dans le but de réduire les toxicités à long terme.


Objectifs secondaires :
- Evaluer le taux de patients en rémission complète à l’issue du traitement de 1ère ligne.
- Evaluer la survie sans progression des patients en rémission complète à l’issue du traitement de 1ere ligne (le but est d’obtenir une survie sans progression à 2 ans identique >= 80% dans ce sous-groupe).
- Evaluer la survie globale des patients âgés de plus de 10 ans porteurs d’une TGMNS testiculaires ou extragonadiques et/ou avec hCG > 5000 UI/l,
- Colliger et étudier les effets à long terme du traitement.


Critères d'inclusion :
I1. Age <= à 18 ans
I2. TGMNS extra-crânienne documentée ou non sur le plan histologique, à l’exclusion des tératomes immatures purs, et nécessitant un traitement par chimiothérapie, y compris les TGMNS de bas risque ré-évoluant après chirurgie et surveillance.
I3. Consentement éclairé daté et signé : par le patient s’il est majeur, sinon par les parents ou le responsable légal et si possible par l’enfant.
I4. Affiliation à un régime de sécurité sociale.
I5. Contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après le traitement pour les enfants pubères si pertinent.


Critères d'exclusion :
E1. Traitement antérieur par chimiothérapie pour cette tumeur.
E2. Contre-indication au(x) traitement(s) envisagé(s) (cf. RCPs). Une insuffisance rénale (Clairance créatinine < 70 mL/min/1.73m2), une hypoacousie, un âge < 12 mois ou un poids < 10 kg font l’objet d’une adaptation de traitement spécifique mais ne sont pas des critères d’exclusion du protocole.
E3. Patients pour lesquels un suivi à long terme n’est pas possible.
E4. Patiente enceinte ou allaitante.


Schéma thérapeutique :
Le traitement comporte toujours une chirurgie et une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante.
Les cures sont réalisées tous les 21 jours si la reconstitution hématologique le permet.
Pour débuter une cure, il est nécessaire d’être en phase de récupération hématologique et les fonctions rénale et hépatique doivent également être normales.

Doses et modalités d’administration
Cf. Annexe C - Indications sur la chimiothérapie.

GROUPES DE RISQUE
Deux groupes (risque intermédiaire RI et haut risque HR) sont définis selon l’absence ou la présence de facteurs de risque suivants :
- Marqueurs élevés (AFP >= 10 000 ng/ml ou hCG >= 5 000 UI/mL)
- Age > 10 ans pour les localisations testiculaires ou extragonadiques uniquement.

GROUPE DE RISQUE INTERMEDIAIRE (RI)
TGMNS d’extension B sans facteur de risque. Les patients sont traités avec l’association vinblastine-bléomycine-cisplatine (VBP).
• Groupe RI1 : TGMNS gonadique. La chimiothérapie comporte 3 cures de VBP.
• Groupe RI2 : TGMNS extragonadique. La chimiothérapie comporte 4 cures de VBP

GROUPE DE HAUT RISQUE (HR)
TGMNS d’extension B avec au moins 1 facteur de risque d’extension C.
Les patients sont traités avec l’association vépéside-ifosfamide-cisplatine (VIP). Le BEP (bléomycine-étoposide-cisplatine) est une alternative au VIP chez le patient post-pubère.
• Groupe HR1 :
o TGMNS ovarienne avec marqueur(s) très élevé(s)
o TGMNS testiculaire d’âge <= 10 ans avec marqueur(s) élevé(s)
o TGMNS testiculaire d’âge > 10 ans avec marqueurs peu élevés (dans cette situation particulière l’AFP doit être < 1 000 ng/ml, l’hCG < 5 000 UI/ml et les LDH < 1,5 N).
La chimiothérapie comporte 3 cures.
• Groupe HR2 : tous les autres patients de haut risque.
La chimiothérapie comporte 4 cures.

En cas de non rémission ou de rechute après chimiothérapie, les patients pourront recevoir un traitement de 2ème ligne : cf. Annexe G - Indications sur les traitements de rattrapage.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
ROME Angelique Angelique.ROME@ap-hm.fr  
Investigateurs associés
COZE Carole Carole.COZE@ap-hm.fr 86820
GENTET Jean-Claude Jean-claude.GENTET@ap-hm.fr  
ANDRE Nicolas Nicolas.ANDRE@ap-hm.fr 86792 / 85369
VERSCHUUR Arnauld Arnauld.VERSCHUUR@ap-hm.fr  
Attachés de recherche clinique
ABED Sylvie Sylvie.ABED@ap-hm.fr  
Mise à jour : 19/02/2018
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