abbvie M13-833
M13-833 :
Etude de phase 1, de tolérance et de pharmacocinétique du vénétoclax, chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de cancers en rechute ou réfractaire.


Investigateur Principal : VERSCHUUR Arnauld;
Type de promotion : Industriel
Promoteur : ABBVIE
Multicentrique : InternationalEssai de phase : Phase I
Nombre d'inclusions prévues en France : 30ClinicalTrials : NCT03236857
Type de traitement : ChimiothérapieEssai activé : Oui

Résumé scientifique :
Le vénétoclax est une petite molécule inhibitrice de la famille BCL-2 (B-Cell Lymphoma 2). La présente étude est un essai international en ouvert de phase 1 de détermination de dose et d’extension de cohorte mené chez des patients pédiatriques et jeunes adultes présentant un cancer en rechute ou réfractaire. Dans le cadre de la partie 1 (Détermination de Dose), les patients présentant tout type de tumeur en rechute ou réfractaire ne disposant pas d’options thérapeutiques curatives seront éligibles à participer. Dans la partie 1 (Escalade/Désescalade de Dose) les patients atteints de neuroblastome et d’une tumeur solide sans atteinte de la moelle osseuse seront éligibles pour être inclus. Au cours de la
partie 2 (Cohorte d’Extension), les patients seront inclus dans l’une des cinq cohortes. Quatre des cohortes incluront des patients présentant les cancers suivants : leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), leucémie aiguë myéloïde (LAM), lymphome non hodgkinien (LNH) ou neuroblastome. Une cinquième cohorte exploratoire inclura des patients présentant tout autre type de tumeur exprimant BCL-2 ou patients avec LAL TCF3-HLF positive pendant la thérapie d’induction. Les patients présentant des tumeurs cérébrales primaires ou des métastases cérébrales sont exclus car les données précliniques
chez la souris (murine) indiquent qu’il est peu probable que le vénétoclax puisse franchir la barrière hémato-encéphalique à maturité.


Objectif principal :
• Évaluer la tolérance du vénétoclax en monothérapie
• Déterminer les toxicités dose-limitante (Dose-limiting toxicity, DLT) et la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du vénétoclax en monothérapie
• Évaluer la pharmacocinétique (PK) du vénétoclax en monothérapie


Objectifs secondaires :
• Déterminer l’efficacité préliminaire du vénétoclax en monothérapie
• Évaluer la tolérance du vénétoclax en association avec une chimiothérapie
• Évaluer l’efficacité préliminaire du vénétoclax en association avec une chimiothérapie


Critères d'inclusion :
1. Le patient, parent ou tuteur doit signer et dater volontairement un consentement éclairé approuvé (en plus de l'assentiment pédiatrique, si nécessaire) par le Comité de Protection des Personnes (CPP), avant toute procédure de l’étude.
2. Patients âgés de moins de 25 ans à l’inclusion.
L’inclusion de patients de 18 ans ou plus pourra être interrompu à tout moment de l’étude pour garantir un recrutement adéquat de patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans).
3. Patients ayant une fonction hépatique adéquate comme défini ci-dessous. Des alternatives devront être discutées avec AbbVie :
- AST et ALT <3 × limite supérieure de la normale de l'institution
- Bilirubine totale <= 1,5 × la limite supérieure de la normale de l’institution
4. Patients ayant un taux de créatinine normal selon leur âge ou une clairance de la créatinine calculée >= 60ml/min/1,73 m².
5. Patients âgés de 16 ans ou moins ayant un indice de performance de Lansky >= 50 % et patients âgés de plus de 16 ans doivent présenter un indice de performance de Karnofsky >= 50 %.
6. Dans la partie 1 (Détermination de Dose) de l’étude, patients présentant un cancer en récidive ou réfractaire sans autres traitements curatifs disponibles.
7. Pour la partie 1, patients présentant une tumeur solide (à l’exception du neuroblastome) doivent avoir une fonction médullaire adéquate, définie par un NAN >= 1 000/µl et un nombre de plaquettes > 75 000/µl (avec indépendance transfusionnelle définie comme l'absence de transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédant l’inclusion).
Dans la partie 2 (Extension de Cohorte) de l’étude, les patients doivent satisfaire aux critères suivants, en plus de ceux énumérés ci-dessus :
- Principaux critères d'inclusion et de non-inclusion
8. En cas de leucémie aiguë en rechute/réfractaire (myéloïde ou lymphoblastique), les patients doivent présenter les critères suivants :
- diagnostic confirmé histologiquement
- blastes >= 5% (moelle osseuse M2 ou M3) dans l'aspirat de moelle osseuse ou l’échantillon de biopsie, telle qu'évaluée par morphologie, immunohistochimie, cytométrie en flux, caryotype, tests cytogénétiques tels que FISH ou autre évaluation moléculaire
- maladie réfractaire définie comme une maladie persistante après au moins 2 cycles d’induction
9. Confirmation de LAL TCF3-HLF – positive par FISH ou PCR (RT-PCR ou PCR avec analyse génomique) effectuée lors de l'induction et les patients doivent présenter une fonction hépatique comme décrite ci-dessous :
- AST et ALT <10 × limite supérieure normale de l'institution
- Bilirubine totale <= 3 × limite supérieure de la normale de l’institution
10. Pour le lymphome non hodgkinien en rechute/réfractaire, le patient doit présenter les critères suivants :
- vérification histologique lors du diagnostic initial
- maladie mesurable documentée par des critères radiographiques ou une pathologie de la moelle osseuse
- antécédents de progression, de récurrence ou d’absence de réponse à la précédente thérapie standard
11. Pour le neuroblastome en rechute ou réfractaire, le patient doit présenter les critères suivants :
- vérification histologique du neuroblastome et/ou démonstration de cellules tumorales dans la moelle osseuse avec augmentation des catécholamines urinaires lors du diagnotic initial
- lésions évaluables (métastases médullaires microscopiques, scanners MIBG ou PET) ou maladie mesurable (scanner, IRM). Les scans radiographiques archivés dans les 42 jours précédant l’inclusion sont autorisées
- antécédents de progression, de récurrence ou d’absence de réponse à la précédente thérapie standard
12. Les patients présentant un neuroblastome à haut risque réfractaire (aucune réponse ou stabilisation de la maladie en tant que meilleure réponse) après au moins 4 cycles de traitement d’induction sont éligibles à l’inclusion dans la partie 2 (extension de cohorte).
13. Pour la partie 2 de l’étude, pour l’inclusion dans la 5ème cohorte (autres tumeurs) : les patients exprimant la BCL-2 déterminée localement soit à partir de tissu tumoral archivé ou tissu tumoral disponible à la rechute.


Critères d'exclusion :
1. Patients présentant une tumeur cérébrale primaire ou des métastases cérébrales.
2. Patients atteints de leucémie avec atteinte du SNC (statut SNC 3) confirmée par une ponction lombaire et définie par un taux de leucocytes dans le LCR > 5/champ avec présence de blastes au cytospin ou toute paralysie de nerf crânien indépendamment de la numération cellulaire. L’algorithme Steinherz / Bleyer doit être utilisé pour interpréter les ponctions lombaires traumatiques (>10 globules rouges / hpf avec globules blancs >5) :
- Les échantillons de LCR avec un taux de globules rouges/champ >10 et taux de globules blancs/champ >5 doivent être traités comme SNC-3 si le taux globules blancs dans le LCR/ globules rouges dans le LCR>2× le taux de globules blancs/globules rouges dans le sang.
- Tous les autres échantillons de LCR avec un taux de globules rouges/champ >10 et un taux de globules blancs/champ >5 dans le LCR doivent être traité comme SNC
3. Patients ayant reçu l’un des traitements suivants dans les délais indiqués avant la première administration du traitement de l’étude :
- Biothérapie (par ex., anticorps) à visée anticancéreuse dans les 30 jours
- Perfusion de cellules CAR-T ou autre thérapie cellulaire dans les 30 jours
- Thérapie anticancéreuse, y compris blinatumomab ou chimiothérapie, radiothérapie, agents sous forme de petite molécule ciblée, ou autres agents expérimentaux dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la durée la plus courte
- Corticothérapie dans le cadre d’une prise en charge anticancéreuse dans les 5 jours
- Hydroxyurée nécessaire en continu (autorisée jusqu’à la première administration)
4. Patients ayant reçu une greffe dans les 100 jours auparavant ou 100 jours et plus mais présentant une maladie du greffon contre l'hôte active, ou ayant reçu un traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première administration du traitement de l'étude.
5. Patients ayant reçu une thérapie par I-131-mIBG moins de 6 semaines auparavant.
6. 7. Patients ayant reçu l’un des médicaments suivants au cours des 7 jours précédant la première administration du traitement de l'étude :
- Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (partie 1 – Détermination de Dose)
- Inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (parties 1 et 2)
8. Patients ayant consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges amères (y compris de la confiture contenant des oranges amères) ou des caramboles dans les 3 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
9. Patient ayant une hépatite active.
10. Patients présentant des infections actives non contrôlées.
11. Patients présentant des toxicités ou effets indésirables de grade 2 cliniquement significatifs non résolus liés au traitement précédent.
12. Patients présentant un syndrome de malabsorption ou un autre trouble empêchant l’administration par voie entérale.
13. Patiente enceinte ou allaitante. Patiente qui envisage de devenir enceinte pendant l’étude ou environ 30 jours après la dernière prise de venetoclax. Si la patiente est sous venetoclax et chimiothérapie, les étiquettes correspondants à la chimiothérapie devront être consultées concernant les risques de grossesse.
14. Patient de sexe masculin qui envisage d’avoir un enfant dans les 30 jours environ après la dernière prise de vénétoclax ou donner du sperme pendant l'étude, environ 90 jours après la dernière prise de venetoclax. Si le patient est sous venetoclax et chimiothérapie, les étiquettes correspondants à la chimiothérapie devront être consultées afin de ne pas avoir d’enfant et donner du sperme.
15. Partie 1 – Cohortes S1, S2, S-1 et S-2 d'Escalade/Désescalade de Dose– Patient atteints de neuroblastome et de tumeurs solides présentant une atteinte de la moelle osseuse.


Schéma thérapeutique :
Le vénétoclax sera administré de l'une des façons suivantes:
- En comprimé pour suspension buvable [dans la partie 1 et pour ceux qui ne peuvent pas avaler les comprimés dans la partie 2]
- En comprimé oral pour les patients en capacité d’avaler des comprimés [après la période TDL dans la partie 1 (Détermination de Dose), dans la partie 1 et 2 d’Escalade/Désescalade de Dose]
Comprimés pour suspension buvable : comprimés de 2,5mg, 10mg et 25mg pour voie orale
Suspension à reconstituer au moment de l'administration.
Comprimés oraux : 10mg, 50mg et 100mg pour les patients capables d’avaler les comprimés oraux.

Les patients recevront le traitement de l’étude pendant au moins 9 mois. Par la suite AbbVie, en collaboration avec l’investigateur, poursuivront le traitement pour les patients pour lesquels cette thérapie serait bénéfique.


Pour toute information complémentaire vous pouvez contacter
Investigateur Principal
VERSCHUUR Arnauld Arnauld.VERSCHUUR@ap-hm.fr  
Investigateurs associés
COZE Carole Carole.COZE@ap-hm.fr 86820
GENTET Jean-Claude Jean-claude.GENTET@ap-hm.fr  
ROME Angelique Angelique.ROME@ap-hm.fr  
ANDRE Nicolas Nicolas.ANDRE@ap-hm.fr 86792 / 85369
Attachés de recherche clinique
VACHER Justine justine.vacher@ap-hm.fr 85379
ABED Sylvie Sylvie.ABED@ap-hm.fr 84297
Mise à jour : 07/06/2019
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